お薬のこと

お薬に関するメモやクリニカル・クエスチョンを中心に載せていきます。皆様の学習のヒントになれば幸いです。

β遮断薬は禁忌だった?歴史と薬シリーズ

今日、心不全にβ遮断薬を使用することは稀ではない。

寧ろ積極的に使用してゆく。

 

そんな昔々、心不全にはβ遮断薬が禁忌だった時代があると大学の授業で聞いた。

え?それがメイン治療になるんなんて?? 一体何があったのだろうか・・・

 

それでは、タイムスリップ♪

 

遡る事60年前・・・日本では高度経済成長期に入る頃の事・・・

 

1960年代まで、心不全という病態は浮腫性疾患だ!と考えられていました。そのため浮腫み、つまり浮腫を取るのがメイン治療でした。具体的にいうと、ジギタリス製剤や利尿薬を使っていきます。

1975年に、Waagsteinらがβ遮断薬の心不全に対する有用性の論文を発表しました。(PMID:1191416)

PECOで見ていくと・・・

P:安静時頻脈のあるうっ血性心不全 N=7

E:β遮断薬+ジギタリス+利尿薬

C:ジギタリス+利尿薬

O:身体作業能力の向上、心臓の大きさ

N数はとても少ないですが、当時は重大な報告だったと思われます。しかし、β遮断薬による陰性変力作用(心筋収縮力を減らす作用)変時作用(洞房結節に作用して心拍数を減らす作用)から使用は避けられていました。

 

1980年代に入ると、心不全の病態が血行動態が本体であると再認識がなされ、心機能を上げる治療になり強心薬を使うものの、長期生命予後を悪化させる可能性が出てきました。

1990年代になると、低下した心機能によって、神経体液異常が予後を悪化させているのだと明らかになります。それに先だって1987年 にACE阻害薬であるエナラプリルを用いた試験が行われました。(PMID:2883575)(CONSENUS試験)

この影響から、1996年ACE阻害薬に上乗せをする形でβ遮断薬の試験が開始され、カルベジロールを用いた1999年 US-carvedilol (PMID:8614419)として報告されました。ACE阻害薬にカルベジロールを導入することで死亡率が約65%減少した(P<0.001)結果となっています。日本では、2004 年 MUCHA試験(PMID:14760332)という試験結果がカルベジロールの慢性心不全に対する適応承認(アーチスト®)として報告されています。

 

MUCHA試験=日本(用量:5-20㎎)とUS-carvedilol=欧米(用量:25-50㎎)で、人種差による用量の差がありました。果たしてカルベジロールを高用量にした方がいいのか、低用量にしてもいいのか決着が付いていませんでした。

そこでJ-CHF試験というものが行われました。

試験の目的:慢性心不全患者を対象として、β遮断薬カルベジロール3用量群の有効性、安全性の比較により至適用量を知り本治療法におけるテーラー・メイド治療を確立することを目的とした。

しかし、結果は論文化されず。こちらの臨床試験登録情報にも結果は記載されておりません。

https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&recptno=R000000665&language=J

 

用量について動態の目線で調べてみると、カルベジロールには代謝にCYP2D6が大きく関与している。その中でもCYP2D6*10であります。欧米人はCYP2D6*10IM(PMほどではないが、代謝活性が通常より劣っている)は大きく保有していないが、アジア人ではCYP2D6*10 のIM保有者が高頻度(日本人38%,中国人 51%)に存在しています。つまり日本人は欧米人に比べてカルベジロールのCYP2D6*10による代謝が遺伝的に劣っており、未代謝物が残りやすい傾向にある。(結果的に経口クリアランスが低下=バイオアベイラビリティ(薬物の吸収指標)が増加している状態)特に日本人の心不全で経口クリアランスが低下傾向のようです。この様なことから、日本人は欧米人よりも低用量でカルベジロールの有効性が得られると考えることも出来そうです。(=忍容性が低いため5-20㎎で承認された)

 

その後カルベジロールだけでなく、メトプロロール(PMID:10376614 MERT-HF試験)やビソプロロール(PMID:10023943 CIBIS-2試験)でも心不全に対する有用性の報告がなされてきました。

画像


当初は禁忌だったのに、研究が重ねられ新たな知見が得られるとことで主要な治療にまで世界が変わるのですね。日々の研究と科学、医学の進歩はめざましいです。きっと昨日の常識は今日の非常識かもしれませんね。

 

先日の記事をちょっと変えてまとめてみました。

http://nitro89314.hatenablog.com/entry/2019/12/22/232011

 

参考資料

循環制御 第3巻 第2号(2014) 177-181

PMID:1191416 Br Heart J, 37 (10), 1022-36 Oct 1975

PMID:2883575(CONSENUS試験)N Engl J Med, 316 (23), 1429-35 1987 Jun 4

PMID:8614419(US-carvedilol 試験)N Engl J Med, 334 (21), 1349-55 1996 May 23

PMID:14760332(MUCHA試験)Am Heart J, 147 (2), 324-30

日本心不全学会 News Letter Vol.9 No1 (2005) J-CHFについて 岡本洋ら

Jpn. J. Pharm. Health Care Sci.総 説 35(5) 301 ― 315 (2009)

PMID:10376614(MERT-HF試験)Lancet, 353 (9169), 2001-7 1999 Jun 12

PMID:10023943(CIBIS-II試験)Lancet, 353 (9146), 9-13 1999 Jan 2

薬物乱用の歴史を辿ってみた 

日本ではアルコール以外の薬物が乱用された歴史はほとんどないらしい。

主に臨床的な問題の乱用者が出てくるのは第二次世界大戦中~後が多いとの報告あり。

 

この理由には、

第二次世界大戦(太平洋戦争≒大東亜戦争)が要因にありそう。

戦時中による隊員の気分の落ち込み、落胆、疲弊の回復にメタンフェタミンヒロポン)を使ってなんとか戦う気力を!!

戦後は、敗戦による気分の落ち込みなどを回復させるためにメタンフェタミンを使用していくようになっていました。はだしのゲンでも描かれているところですね。

これにより覚せい剤乱用から始まりました。

 

その後は、日本が復興期を終え産業社会化に入った(1964年東京オリンピック開催。 東海道新幹線開通。)1956年前後に覚醒剤乱用が次第に減少。

→第一次覚醒剤乱用期。

 

覚醒剤が下火になりだした1957~1958年頃から入れ替わるように、ヘロインをはじめとした麻薬乱用者が増えてきました。

 

しかし、1963年最高刑を無期懲役まで引き上げの改正などの対策を経て、1963年をピークにヘロイン乱用者は激減しました。

これは1965年前後には日本が高度成長期に入った事などが要因とされているようです。

 

 

そして、1975年頃から第二次覚醒剤乱用期、1995年から第三次覚醒剤乱用期。1998年頃からマジックマッシュルームなどの違法薬物の流行

 

つまり、日本では太平洋戦争がきっかけで薬物乱用が始まり戦後復興の兆しが見えた辺りに覚醒剤乱用が下火、高度成長期計画が出てくる辺りで法整備や環境変化によって麻薬乱用の下火が生じたようです。

一国の経済的状況と薬物乱用状況は近いのかもしれません。

f:id:nitrotake8:20200104000536p:plain

 

と、すると

最近の出来事として、リーマンショックと脱法ハーブ流行が重なるのでしょうか?

リーマン・ショックは、2008年9月15日」

「脱法ハーブは、日本では2009年ごろから同様の製品が見つかっています」

「lehman brother Tetrahydrocannabinol NCBI」で検索しましたが、

この考察に関連した論文は見つかりませんでした。

時期が重なっているだけなので、報告を含めた論文は無いのかもしれません。

 

 以上です。

【参考】

日本における依存性薬物乱用の動向 加藤 正明 臨床薬理 1974年5巻2号 100-103 DOI https://doi.org/10.3999/jscpt.5.100

神奈川県衛生研究所

http://www.eiken.pref.kanagawa.jp/005_databox/0504_jouhou/0601_eiken_news/files/eiken_news152.htm

 

#読めよ薬剤師2019  今年読んだ本のベスト3

立てよ薬剤師企画にのり遅れました。

https://twitter.com/ph_lelouch/status/1209054347801161729

 

ですが、今年発売した本があまりなかったので、

今年買った本を紹介していきます!

まずは、

【あせとせっけん】

 

あせとせっけん(1) (モーニングコミックス)

あせとせっけん(1) (モーニングコミックス)

 

 

これは汗に対してトラウマを抱えている女性とその汗(というかにおい)に対してフェチを感じている男性の物語です。

自分の変態をどう生かすのか? 勉強になりました

 

【最高の戦略教科書孫子

 

最高の戦略教科書 孫子

最高の戦略教科書 孫子

 

 

 

マンガ 最高の戦略教科書 孫子

マンガ 最高の戦略教科書 孫子

 

 

今年、2つ失敗をしました。

①医師へのトラマドールとメトクロプラミド併用における薬剤性パーキンソニズムの懸念。 

懸念に対して、長期でメトクロプラミド併用は上記のリスクがある為に、長期使用は適さないと考えました。勿論医師も知っているだろうが、どういった面を診て長期併用(傍から見てしまうと漫然投与)をなされているのか?

どう使い分けをされているのか?まずは医師に聴いてみたのですが、私の話し方や伝えかた、方法が医師が嫌悪感などを抱き、管理薬剤師を通して、クレームを頂いてしまった。

完全にコミュニケーション不足でした。

②日本薬学教育学会に出て発表をしたい!!

と思い上司に打診をしたが、叶いませんでした。 これは完全に私の根回し不足です。

どういった準備が必要で、どういった目的があって、どう段階を踏んで上司に打診をしなければいけないのか計算不足でした。

 

こういった点に対して、「やりたいと思った」「エビデンスで殴る」ではなく、戦略的に行動をしていかなければならないと学んだ本です。

それに孫子の本ってかっこいいじゃないですか!!

 

【マクギーのフィジカル診断学

 

マクギーのフィジカル診断学 原著第4版

マクギーのフィジカル診断学 原著第4版

  • 作者:Steven McGee
  • 出版社/メーカー: 診断と治療社
  • 発売日: 2019/05/18
  • メディア: 単行本
 

 

こちらは、臨床推論を学んでいく中で自分でネットで資料を集めたり、岸田先生の本で学んでいく中で資料の限界がありました。

その中で、様々な本で参考文献にされていた、こちらの本を購入。

感度や特異度、尤度比ももちろん大事だけれど、これをどう使うのか?

医師とは違う視点で、薬剤師としてでも医療を施す一人として共通言語としてどこを見ていけばいいのか学んだ本です。

OTCのアセスメント、副作用のアセスメントの時に情報提供を行うとき、どこの情報があったらいいのか?少し先回りして考えていけたらいいなと思っています。

 

以上です。

2019年もありがとうございました。

カルベジロールのまとめ。CQ1.何故カルベジロールは漸増療法をするの? CQ2.何故慢性心不全の場合は、分2なの?

Q。何故カルベジロールは漸増療法をするのか?


A。
元々心不全にβ遮断薬は禁忌だった。(PMID:5936664) 

古来より収縮力が下がった病態=心不全に対して、ジギタリスやPDE阻害薬を使用していました。
しかし、ACE阻害薬を用いた、CONSENUS 1987(PMID:2883575)やSOLVD 1991()による報告によって、ACE阻害薬が標準的と変化。
また、1975年以降のWaagsteinによる心不全に対するβ遮断薬のポジティブな報告もあった背景により、1993年頃からβ遮断薬の研究をするように。

 

血漿中のノルアドレナリンが高いと心機能に好ましくない。そこで交感神経の活性化は心不全の進行に関係していると仮説を立てた。
その(ノルアドレナリンの)作用を抑制することで、心不全の進行の妨げになる可能性があると考えた。(引用:US-Carvedilol 1996 より)

 

その結果、US-Carvedilol 1996(PMID:8614419)で、カルベジロールは心不全治療で(その当時既に)標準的となっていたACE阻害薬に上乗せすることで、死亡率が65%(P<0.001)に下がった報告がなされた。
更に、MERT-HF(PMID:10376614)のメトプロロールやCIBIS-2 1999(PMID:1002394)のビソプロロールで、慢性心不全に対する死亡率減少などのポジティブ報告がなされた。

 

日本では、日本人を対象とした臨床試験(MUCHA 試験(PMID:14760332))により有用性が認められて、本邦で初めて慢性心不全の適応を取得しました。(アーチストIFより)またMUCHA 試験の結果にて、用量設定は「5~20mg/日」と定められた。
欧米(推奨量50~100mg/日)よりはるかに少量であるのが注意。

低用量(1 回 1.25mg、1 日 2 回)から投与を開始し、継続投与することで慢性心不全の進展を抑制し、心不全悪化による入院を減少させた。


しかし、MUCHA試験で5㎎/日VS20㎎/日で効果に差は無かった

→低用量の方がいいのか?高用量の方がいいのか?決着つかず
→J-CHF試験 (当時の問題点)①β遮断薬の導入は入院での投与が原則。②漸増が一般的。③用法用量は施設、個人によって異なる あったため
2.5㎎/日、5㎎/日、20㎎/日 の3群に分けて試験をした。しかし、この結果は公表されていない。
https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&recptno=R000000665&type=summary&language=J

 

<J-CHF試験>
【論文のPECO】
P:慢性心不全 NYHA心機能分類がII度またはIII度,かつEFが40%以下の患者
E:2.5㎎/日のカルベジロール N=118
C:5㎎/日(N=116)、20㎎/日(N=118)のカルベジロール
O:主要アウトカム評価項目:全死亡または全心血管系の原因による入院(複合エンドポイント)
【結果】
2,5mg/day→27/118 5mg/day→22/116 20mg/day→25/118
vs5mg/day HR:0.86(95%CI:0,491 to 1.514) P=0.606
vs20mg/day HR:1.00(95%CI:0.583 to 1.731) P=0.990

論文は発表されていないので参考程度で。

https://www.ebm-library.jp/circ/doc_html/aha2009/J-CHF.html

 

<US-Carvedilol 1996(PMID:8614419)>
【論文のPECO】
P:少なくとも3か月間心不全の症状があり、駆出率が0.35以下 N=1094
E:カルベジロール N=696→軽症心不全群、中等度心不全群、重症心不全群、用量設定群に運動耐容能力で割り付け。
6.25㎎(分2)→12.5㎎/日→(2w後)50mg/日(試験start)→100㎎/日(まで増量)
C:プラセボ N=398 6.25㎎(分2)→12.5㎎/日→(2w後)プラセボ(試験start)
(用量設定群:①プラセボ②12.5mg/日③25mg/日④50mg/日 の4群に割り付け)
O:死亡率

 

Q.何故慢性心不全の場合は、分2なのか?

 

US-Carvedilol HF 1996(分2)→MUCHA試験(分2)→J-CHF試験(分2)
だからだと考えられる。
また先行研究などでも1日2回のカルベジロールで試験されているので、そういうものだと思うしかないのかも。 

1日2回の別の理由をご存じであれば教えてください。

アセトアミノフェンのめも。 

PMID: 26294195
特定された68症例のうち28(41%)が肝毒性を発症した(ピークASTまたはALT> 1000 IU / L)
最終的に6人(8.8%)が死亡
N-AC(アセチルシステイン)中止の基準は、ALTではなくASTの低下に基づいており潜在的な利益は数日で測定される

 

PMID: 26175095 (コホート研究)
P:イギリスの病院で2005年2月~2013年3月までのAA過剰摂取を検索 N=3823錠
O:ピークALT>1000IU/Lを肝毒性と定義。
【結果】
N=34人が肝毒性を発生させた。
<急性単回摂取によるALT活性>
ALT活性>10000mg/L×IU/L 感度80% (95%CI:44% to 96%)
ALT活性>10000mg/L×IU/L 特異度99.6%(95%CI:99.3% to 99.8%)
ALT活性>1500mg/L×IU/L 感度100%(95%CI:66% to 100%)
ALT活性>10000mg/L×IU/L での肝毒性発生の尤度比250(95%CI:130-480)
【コメント】
abstractのみ。アブストのN数が人数でない。
AAの急性過量投与を疑ったときには、1時間後及び2時間後のALTを測定を行うことで解毒薬アセチルシステイン投与を判定するのに使えるかもしれない

 

PMID: 28421844
P:N=73 パラセタモール過剰摂取の内アセチルシステインで治療された人
O:肝毒性の発生 N=
肝毒性→ALT≥1000IU/Lとして定義
急性肝障害→ALT=50IU/Lの2倍以上と定義

<10,000mg/L×IU/L→肝毒性発生無し 
感度:100%(95%CI:48%-100%)、特異度97%(95%CI:90%-100%)
<1500㎎/L×IU/L→特異性54%(95%CI:34%-59%)

「●●㎎/L×IU/L」は何の量か?
アセトアミノフェン×ALT

→「the paracetamol-aminotransferase multiplication product」=パラセタモール中毒における肝毒性のリスク予測に使用されている指標の1つ(PMID:28447858 )

 

アセトアミノフェン製剤 特定使用成績調査 昭和薬品化工株式会社(本調査代表会社)
http://www.nihon-generic.co.jp/medical/search/files/ACEPO_GPSP_1411.pdf
N=703
肝機能異常は76/703例(11%)に認められた。そのうち30例(4%)は本罪との因果関係は否定されなかった。
臨床症状の発現→13/703例(2%)、
重篤な臨床症状→6/703例(0.9%)→6例7件(肝酵素上昇:2件、下肢浮腫:2件、肝機能障害:1件、閉塞性黄疸:1件、肝障害悪化:1件)
施設基準値上限の3倍を超えるALT値の上昇は22/703例(3%)→そのうち7例(1%)は、本剤との因果関係は否定されなかった。
入院・外来の区分:p=0.0117
身長:p=0.0590
合併症(肝障害)p=0.0074
(本剤投与開始からの日数)症例数が多かった期間→4週間<≦12週間:8/22例(1.21)この内因果関係が否定出来なかったもの→6例
<平均1日投与量別の発現率>
17/586例(3%)が2400mg-3000mg以下
3/85例(4%)が3000mg-3600mg以下
2/32例(6%)が3600mg-4000mg以下

【コメント】

がん性疼痛の解析が多いので、非がん性の場合とは違う解釈なりそうなので注意。

(一応、解説内容にがん性と非がん性で分けて載っているケド)

服用開始~の期間で4~12週はモニタリングする期間として設けてもいいかもしれない。また(1日投与)用量依存性で発現頻度は増えるかもしれない。が、断定は出来ないだろう 

 

血圧コントロールを厳格にすると、転倒が増えますか? PMID: 31778222

Berlowitz DR, Foy C, Conroy M, et al. Impact of Intensive Blood Pressure Therapy on Concern about Falling: Longitudinal Results from the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT).
J Am Geriatr Soc. 2019 Nov 28.
PMID: 31778222

【論文のPECO】
P:N=2313 50歳以上(平均年齢69歳)
E:血圧の厳格コントロール(SPB120mmHg)N=
C:標準コントロール(SPB140mmHg)N=
O:転倒しやすくなるか?
【結果】
E群とC群で、転倒の差はなし(P=0.95)
75歳以上で転倒スコア増加(P<0.0001)
年齢別ではE群とC群に差は見られなかった(P=0.55)
【コメント】
PMID:26551272 のサブ解析。
アブストのみ閲覧のため詳しい割り付け、解析方法が分からない。
またE群とC群のN数も不明、本試験の有害事象の人を抽出したものなのでしょうか?


●50代以上で見ると転倒の差はないようだが、75歳以上に限定すると増加する様子。
後者に対する厳格血圧コントロールは転倒リスクにて、廃用症候群などにならないように配慮が必要かもしれない。
本解析の方でも有害事象の中で、E群とC群での転倒負傷の差は無かったので概ね同じような結果なのかも。
QQ受診:1.00(P=0.97) 重篤→0.95(P=0.71)

死亡率というアウトカムで見ると、120mmHg にした方が良さそうですが、ある程度の年齢の場合はフレイルやサルコペニアといった筋、栄養状態も包括して考えていくと、厳格すぎるのは転倒リスクになるかもしれません。(そこからの寝たきりへ…)

個々のリスクに合わせた、良い塩梅を探していきたいですね。

市中肺炎にβラクタムとマクロライドの併用ってどうですか? ~12月エビテン~

エビテン12月

今回のテーマは抗菌薬でした。

例えば、

咳で受診→アジスロマイシン錠
数日後、症状悪化で再度受診→オグサワ+アジスロマイシンSR

などといった場合、抗菌薬の重ねは良いのだろうか?
推奨される使い方なのだろうか疑問に思い調べてみました。

 

【使用した文献】

Effect of Combined β-Lactam/Macrolide Therapy on Mortality According to the Microbial Etiology and Inflammatory Status of Patients With Community-Acquired Pneumonia.
Chest. 2019 Apr;155(4):795-804.
PMID: 30471269

【論文のPECO】
P:市中肺炎で原因菌が判明している N=1715
E:βラクタム+マクロライド(併用群)N=932
C:フルオロキノンorβラクタム単独 N=783
O:30日間の死亡率

【結果】
① 30日間の死亡P=0.015(5%vs8%)
② 肺炎球菌CAP OR:0.28(0.09-0.93)
CRP:>15㎎/dL

【コメント】
市中肺炎による死亡を防ぐために併用はありだと思います。
ただし今回の論文はアブストのみで、罹患年齢やどの程度の症状をみて併用を選択するなど分からない情報もあるので、解釈に注意。原因菌が分かっている状態での比較だったので、現実的なのは外来治療というより入院治療だと予測しました。または呼吸器専門の先生の内科外来ならあり得るのかもしれませんね!

 

今回もやっとしたのは(大切なこと)配信中に教えていただいた、
①成人肺炎診療ガイドライン2017
CQ07 CAPのエンピリック治療において、非定型病原体をカバーした抗菌薬の使用は推奨されるか? →A実施することを弱く推奨する

CQ08 CAPのエンピリック治療において、βラクタム系薬にマクロライド系薬を併用することは推奨されるか? →A実施しないことを弱く推奨する

 

ともあり、

細菌性肺炎か非定型性肺炎かが明らかでない場合は,高用量ペニシリン系薬+マクロライド系薬またはテトラサイクリン系薬の併用治療を第一とする
http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/guidelines/guideline_jaid_jsc.pdf
JAID/JSC 感染症治療ガイドライン―呼吸器感染症

ともありましたので、まだ確立されてないんだなという印象を抱きました。


他にも調べたら、こんな文献もありました。
Antibiotic treatment strategies for community-acquired pneumonia in adults.
N Engl J Med. 2015 Apr 2;372(14):1312-23.
PMID: 25830421

【参考】
http://jja-contents.wdc-jp.com/pdf/JJA64/64-3/64-3_117-124.pdf
肺炎治療におけるマクロライド系薬の併用療法を考える

f:id:nitrotake8:20191217010831p:plain