お薬のこと

お薬に関するメモやクリニカル・クエスチョンを中心に載せていきます。皆様の学習のヒントになれば幸いです。

発作が6時間以上持続する心房細動にはレートコントロールとリズムコントロールどちらがいいですか? PMID: 12466506(AFFIRM試験)

PMID: 12466506(AFFIRM試験)
N Engl J Med, 347 (23), 1825-33

【論文のPECO】
P:6時間以上持続する心房細動、AFと脳卒中と死のリスク(+)、平均年齢69.7歳、
再発の恐れのあるAF、長期治療が予想されるAF、女性39.3%、HT70.8%
E:リズム(+抗凝固療法) N=2033
アミオダロン・ジソピラミド・フレカイニド・モリシジン・プロカインアミド・キニジン・ソランタール・ドフェチリド
C:レート(+抗凝固療法) N=2027
β遮断・CCB(ベラパミル・ジルチアゼム)・ジゴキシン
O:死亡率
【結果】
5年間死亡率 23.8%vs21.3% HR 1.15 (0.99-1.34)
入院率:リズム<レート
E群のクロスオーバー率:1年後7.8%、3年後11.6%、5年後14.9%
C群のクロスオーバー率:1年後16.7%、3年後27.3%、5年後37.5%
(差はP<0.001)
【コメント】
心房細動などのリスクがある高齢者に対してリズムとレートで死亡率は変わらなかった。
ただ、E群のレートに切り替えた割合がC群に比べて多かった。
クロスオーバーをした理由は薬の忍容性などによるものであったが、それによってリズムとレートの使用比較で有意差が出なかったという評価を下していいのか疑問である。
もし単純にクロスオーバーをしなかったとしても、リズム群でもジゴキシン:54.9%、β:49.6%と半数近くはレート薬物を使用しているので真の比較した試験結果とは言えないのではないだろうか。(レート群のジゴキシン:70.6%、β68.1%)

 

f:id:nitrotake8:20200329133306p:plain

文献より、筆者作成

 

アログリプチンは心血管イベントを増やしますか? PMID:23992602 (EXAMINE試験)

PMID:23992602 (EXAMINE試験)
N Engl J Med、369(14)、1327-35

【論文のPECO】
P:急性冠症候群を発症(無作為化15-90日前)した2型DM(HbA1c6.5%-11%)、N=5380、Max40カ月(中央値18か月)
E:アログリプチン GER=60mL:25㎎、30-60mL:12.5㎎
C:プラセボ
O:MACE(CVD死、致死的MI、致死的脳梗塞)、非劣性マージン=1.3
T:二重盲検、ランダム化
【結果】
11.3%vs11.8% HR0.96 片側上限:1.16 P<0.01
CVD死:4.1%vs3.3% HR 0.79 (0.60-1.04) P=0.10
MI:6.5%vs6.9% HR 1.08 (0.88-1.33)P=0.47
storke:1.2%vs1.1% HR 0.91 (0.55-1.50) P=0.71
【コメント】
設定した非劣性マージンを越えていないので、劣っていない=MACEを増やさない
各アウトカムをみても有意差は無し。
あくまで増やさないだけなので、この結果だけで減らすとは言えないので注意。また、無作為化する直前に急性冠症候群を起こした群という限定的なので、
急性冠症候群などの心血管イベントを起こしてから時間が経っている群では(プラセボ群と比較して)増えないとは言えないので、長期罹患者に対して外的妥当性をあれはめるのであれば注意が必要と考えられる。

 

DPP4阻害薬の印象 

以前も心不全とDPP4阻害薬と心不全でふらっと乗せたけど別の視点も入れてめもを

 

シタグリプチン
TG、HDLの改善できるっぽい(pmid:26765417)
強力スタチンとの併用で、コレステロールの改善傾向(pmid:31905896)
心不全入院は増やさなかった(PMID:26052984)
心不全入院は増やさなかった(2次アウトカム)1.00; (0.83ー1.20) P = 0.98(PMID:26182233)
心不全入院を増やさなかった(PMID:28899989)
心不全リスクに関与しているかも(PMID:25499347)
心不全死のイベントに差は無かった(PMID:27437883 )
心不全入院に関連していた(PMID:24998080)

 

アナグリプチン
HbA1cを悪化させることなくLDLを改善させた(シタちゃんと比べて)(pmid:31189978)
標準スタチンでも強力スタチンでもコレステロール改善傾向(pmid:31905896)
総コレ、拡張期BP改善傾向(後ろ向きコホート)(pmid:30364744)

リナグリプチン
肝機能改善傾向(後ろ向きコホート)(pmid:30364744)
hHFの発生率に影響しなかったHR 0.90、95%CI,0.74-1.08、心血管の複合死亡/ hHF HR0.94 95%CI,0.82-1.08(PMID:30586723)
心不全入院を増やさなかった(PMID:28899989)
心不全による入院を有意に増やさなかった(PMID:29301579)

★DPP4阻害薬と心不全のメタ解析→現時点では確実的なことは言えない。(PMID:26888822)

N-アセチルシステインは糖尿病神経障害の痛みを和らげますか? PMID:31819599

PMID:31819599

J Pain Res, 12, 3147-3159 2019 Nov 19 

【論文のPECO】

P:PDN(糖尿病神経障害)の2型糖尿病(HbA1c<10%)、18~75歳、N=90

E:プレガバリン(150㎎/日・分1)+N-アセチルシステイン(600㎎/回・分2)N=43

C:プレガバリン(150㎎/日)+プラセボ N=47

O:1次=ベースラインからのNRS(疼痛スコア)平均変化

2次=ベースラインからのSIS(睡眠解消スコア)平均変化

T:二重盲検無作為試験

★試験1週間前はすべての患者が鎮痛薬を飲んでいない(ウォッシュアウト期間)

★試験開始1週間前のスコアをベースラインとする

★NRS=11段階で毎日の平均疼痛スコア 0=痛み無し、10=最悪の痛み

★SIS=週平均睡眠障害スコア 0=睡眠に干渉しない 10=痛みが完全に干渉する、眠れない
【結果】

1次アウトカムE群-5.20 C群-3.45 1.76(1.05-2.49)P<0.001

2次アウトカムE群-5.60 C群-3.91 1.69(1.03-2.33)P<0.001

★糖尿病の期間(年)E群:10.42±5.84 C群:8.76±5.85  P=0.18

hbA1c E群:7.79±0.90 C群:8.08±1.08 P=0.17

★NRSベースライン E群:8.51±1.36 C群:8±1.18 P=0.07

★SISベースライン E群:8.58±1.18 C群:8.17±1.12 P=0.09

【コメント】Nアセチルシステインと言えば、アセトアミノフェン(パラセタモール)の解毒薬としての印象が強いそのため、糖尿病神経障害に対する試験が組まれている本文献を見つけた時にびっくりをした。

1次アウトカムで痛みのスコアがC群に比べて改善されたことは勿論好ましいが、2次アウトカムで睡眠が改善された=痛みに妨げられることなく睡眠が確保できたことは、患者本人にとっては真のアウトカムの改善かもしれない。がん性疼痛の3つの目標となってしまうが「1痛みに妨げられない夜間の睡眠、2安静時の痛みの消失、3体動時の痛みの消失」の様な生活に直結するアウトカムの改善は薬の効果を実感しやすい。

★★(注意)日本では、アセチルシステインの内服剤は内用液のみで、【適応】はアセトアミノフェン過量摂取時の解毒 のみです。

COPDと心不全を併発している人のβ遮断は何が多いですか?~エビテン2020年 2月 テーマ呼吸器~

~PMID: 31391573 
Sci Rep, 9 (1), 11465 2019 Aug 7 (コホート)イタリア(2019年)
【背景】
心不全COPDに罹患している患者に対してのβ遮断薬の使用はガイドライン上はビソプロロール/メトプロロール/ネビボロールを推奨
しかし実際はカルベジロールの方が多い。そのためカルベジロール選択の予測因子を調べた。

【論文のPECO】
P:N=10091 イタリア、カンパニア州)の流域に住んでいるCOPDとHFの人 平均年齢77.7歳
E:カルベジロール N=2011
C:ビソプロロール/メトプロロール/ネビボロール N=8080

O:カルベジロールを選択した割合
【結果】
房室ブロック(OR 8.20; 95%信頼区間、95%CI 1.30-51.80)、
脳血管血栓症(OR 7.06; 95%CI 1.14-43.68)、
慢性腎疾患(OR 4.32; 95%CI 1.16-16.02) 、
急性心不全(OR 1.97; 95%CI 1.28-3.03)
β遮断薬使用のうち、これらは2年以内の入院イベントがカルベジロールを有意に選んでいた

インスリン(OR 3.00; 95%CI 1.24–7.24)
フォンダパリヌクス( OR 2.47; 95%CI 1.17–5.21)
ストロンチームラミネート( OR 2.03; 95%CI 1.06–3.90)
β遮断薬使用1年前にこれらをを使った患者はカルベジロールを使用する確率が有意に高かった。

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【コメント】
房室ブロックなどの有意差が出た疾患を持った人は、カルベジロールの選択が多かった。
ガイドライン上の推奨と実臨床では若干の違いがあった。
言い方を変えると、内的妥当性(ガイドライン)でみるとC群を推奨するが、外的妥当性に当てはめてみるとE群の方が使用が多い。
ということになるのだろうか?
更には似たような文献が2件ありました。

PMID: 29159953
Eur J Heart Fail, 20 (3), 548-556 コホート
カルベジロールの処方は、HF入院の危険性を高め(OR 1.38(95%CI 1.23-1.56))、COPDとHFを併発している患者の平均持続時間を制限した。
さらに、カルベジロール処方の広範な現象が欧州心臓病学会のガイドラインとは異なり、β遮断薬で治療された患者の割合を改善する可能性がある


PMID: 30459608
Front Pharmacol, 9, 1212 2018 Oct 25 コホート
長期フォローアップ期間において、カルベジロールは心不全および閉塞性気道疾患患者のメトプロロール/ビソプロロール/ネビボロール使用者と比較した場合、
心不全入院(HR 1.29; 95%CI 1.18-1.40)および中止(HR 1.06; 95%CI 1.02-1.10)のリスクがより高いことに関連していました。

この様なコホートの結果もあり、実臨床ではカルベジロール処方が多いが推奨するには根拠は弱いと考えられます。
また、別の視点ですが、今回の論文の患者背景でも糖尿病患者の割合が20%前後あったことより、低血糖をマスクしてしまう可能性も考慮すると
心不全に対して必ずしもβ遮断ではなくACE阻害薬を推奨するという選択肢を持ってもいいかもしれません。
あくまで1個人の考え方です。

メトホルミンの歴史と今

メトホルミンに対する記事を見つけて興奮していたら、るるーしゅ先生から指示がww

メトホルミンについてまとめてみました。良ければ読んでいってください

ちょっと長くなってしまいました。

 

さぁ、フレンチライラックという花を検索してみよう。紫色でとても綺麗ですね。この綺麗な花(草)から有効成分を抽出するとグアニジンという物質が出てきます。グアニジンには血糖値を下げる作用があります。

 

人類が血糖降下作用を有する植物の存在に気が付いたのは、中世の頃。フレンチライラック多年草マメ科:ガレガソウ)使うと口の中が乾く症状や尿の回数が多い症状に効果的だと話題になっていました。口の中が乾くのは口渇。尿の回数が多いのは多尿。そう!高血糖になったときの症状です。

時は飛んで、1918年 C.K.ワタナベがフレンチライラックの抽出物であるグアニジンに血糖降下作用があることを報告したが、そのままでは毒性がとても高く薬として使う事が出来ませんでした。STUDIES IN THE METABOLISM CHANGES INDUCED BY ADMINISTRATION OF GUANIDINE BASES: I. INFLUENCE OF INJECTED GUANIDINE HYDROCHLORIDE UPON BLOOD SUGAR CONTENT J. Biol. Chem. 1918 33: 253-265.

その後、1922年にwenerとBellによるメトホルミン(ジメチルビグアナイド)の合成が報告された。 J Chem Soc Trans. 1922;121:1790–1794その当時はインスリンの発見もあって世間からあまり注目されず。1950年代から本格的に使用されたビグアナイド系は、1970年代に乳酸アシドーシスの死亡例の影響で一時期使用が制限されたがメトホルミンは乳酸アシドーシスのリスクは少ないと分かり(PMID:20091535)

UKPDS34(PMID:9742977)でメトホルミンの有用性が再確認され復権した。

 


ある記事で、レボビッツ氏は、メトホルミンはHbA1cの改善に有用であり、SU剤とメトホルミンは同等である研究を紹介(PMID:7623902)。更に、チアゾリジン系やSU剤、メトホルミンを比較した研究で単独投与失敗期間を比較したものは、チアゾリジン系に次いで短い(PMID:17145742)更に、UKPDSの結果から、体重増加や低血糖の発生はインスリンやSU剤よりも少ないことに関連しているため、第一選択肢として有効的ではないかと述べた。

また、HbA1cの低下は他の薬剤ほど効果は大きくなく、UKPDSの結果から対照群が食事のみで、彼らの死亡率の62%が過体重患者であり、心血管死亡を占めていることからメトホルミンの糖尿病関連死を減らすのに有効的ではないだろうかと。

 

しかし、UKPDS以降(2014年の記事時点では)メトホルミンの有効的なRCTが方向されていないことに懸念を抱いた。

HOMEtrialという前向きRCT(PMID:12453950)では、1次アウトカム(糖尿病の代謝制御の質と関連する変数(インスリンの毎日の投与量、体重))ではメトホルミンはプラセボと変わらず。2次アウトカムで大血管の発生率にに有意差が出た程度だった。

 

観察研究を用いてもSU剤と比較してメトホルミンの死亡率は減る HR:1.58 95%CI:1.483-1.684(PMID:24720708)と述べ、その他の糖尿病薬との比較をした上で包括的に見ていくと(2014年の記事)現時点では、安価でネガティブな印象が少ない。ただそれが影響でお金のかかる長期的な試験が行われていないのではと述べた。

https://www.medscape.com/viewarticle/832311#vp_3

循環器で注目しているのは、メトホルミンによる心不全に対する効果です(PMID:29455774 )。熱くなっている所にメトホルミンはSGLT-2阻害薬における心不全抑制効果を弱めるかもしれないという結果が出てきました。(DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.01.016) 

 

今、超高齢化社会を迎えている今、日本では「心不全パンデミック」なんて声も上がってきています。緩和ケア領域でも心不全ケアが注目されています。

なんて面白いんだ。 これから目が離せないですね。

 

るるーしゅ先生、これで良いですか?

COPD+HFのβ遮断薬の選択 めも

COPD心不全を持つ患者のβ遮断薬について

PMID: 29159953コホートデンマーク(2018年) E群カルベジロール
HFによる入院 HR:1.74; 95%CI 1.65-1.83 and adjusted (HR 1.61; 95% CI 1.52-1.70)

PMID: 31391573 Sci Rep, 9 (1), 11465 2019 Aug 7(コホート)イタリア(2019年) E群カルベジロール

房室ブロック(OR 8.20; 95%信頼区間、95%CI 1.30-51.80)、
脳血管血栓症(OR 7.06; 95%CI 1.14-43.68)、
慢性腎疾患(OR 4.32; 95%CI 1.16-16.02) 、
急性心不全(OR 1.97; 95%CI 1.28-3.03)
これらは2年以内の入院イベントがカルベジロールの選択に影響を与えていた。

インスリン(OR 3.00; 95%CI 1.24–7.24)
フォンダパリヌクス( OR 2.47; 95%CI 1.17–5.21)
ストロンチームラミネート( OR 2.03; 95%CI 1.06–3.90)
β遮断薬使用1年前にこれらをを使った患者はカルベジロールを使用する確率が有意に高かった。


PMID: 30459608コホート)イタリア(2018年)
HFによる入院 HR 1.29; (95% [CI] 1.18-1.40)
106 (95%CI 76-134; p-value < 0.001) per 10000 person-years


PMID: 32000982 E群カルベジロール C群メトプロロール
COPD(HR 0.88; 95%CI 0.75 to 1.05、p = 0.177)、
DM(HR 0.95; 95%CI 0.82 to 1.10、p = 0.485)、
低血糖症(HR 0.88; 95%CI 0.47 to 1.67、 p = 0.707)、
RF(HR 1.25; 95%CI 0.93 to 1.69、p = 0.142)
HFによる入院 HR 1.38; 95%CI 1.19〜1.60、p <0.001