ビラスチンのめも。

＜ビラスチン＞

検索｢bilastine｣ カスタマイズ；RCT、Free full text　→９件

日本人慢性自発蕁麻疹患者におけるビラスチンの有効性と安全性

PMID：27599913

www.ncbi.nlm.nih.gov

P：18-74歳、304人、

E：ビラスチン10mg（n=100人）20mg（n=101人）

C：プラセボ（n=103人）

O：TSS（総症状スコア）

二重盲検、日本人対象、RCT

【結果】

２週間でのTSS変化→プラセボと比べて有意に減少して差が認められた。

10mgｖｓ20mgは有意差が無かった。

2次分析では10㎎の方が有意にスコア減少した。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

PMID：27475625

www.ncbi.nlm.nih.gov

P：2年以上花粉症の人、IgEクラス２以上、花粉症の抗H1治療受けている人、20-60歳、n=504

E：ビラスチン10㎎（126人）、ビラスチン20㎎（126人）

C：プラセボ（126人）、フェキソフェナジン（126人）

O：TNSS（全鼻症状スコア）

①鼻漏　②くしゃみ　③鼻閉塞　④鼻の痒み　0～4で評価

【研究デザイン】

【結果】

1日目＜プラセボとの差＞

• ビラスチン10：14.5(10.7～18.4)　P<0.001
• ビラスチン20：16.2(12.3～20.1)　P<0.001
• フェキソフェナジン：12.0(8.1～15.8)　P<0.001

＜フェキソフェナジンとの差＞

• ビラスチン10：2.6(-1,3～6.4)　P=0.194
• ビラスチン20：4.2(0.4～8.1)　P=0.032

＜ビラスチン10との差＞

ビラスチン20：1.7(-2.2～5.5)　P=0.395

2日目＜プラセボとの差＞

• ビラスチン10：26.4(20.4～32.4)　P<0.001
• ビラスチン20：24.5(18.5～30.5)　P<0.001
• フェキソフェナジン：25.3(19.4～31.3)　P<0.001

＜フェキソフェナジンとの差＞

• ビラスチン10：1.1(-4.9～7.0)　P=0.730
• ビラスチン20：-0.8(-6.8～2)　P＝0.789

＜ビラスチン10との差＞

ビラスチン20：-1.9(-7.9～4.1)　P=0.540

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

1日目：プラセボとの差は有意、各薬剤間での有意な差はない

2日目：プラセボとの差は有意、各薬剤間での有意な差はない

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

ビラスチンは薬物間での差は有意な結果が出ていないが、痒みと鼻症状どちらも有意な結果は得られた。プラセボよりは各症状スコアを統計学的に有意に緩和してくれるということだ。

しかし、現時点で多くの抗ヒスタミン薬がある中で最初に選ぶか（第一選択か）と言われれば、今のところ選ばないだろう。

特徴

食事によって吸収が影響される

→空腹時って意外と飲むタイミングが難しい。

→一包化するときにはまとめられない。

tmaxが１時間

→急性に痒くてしょうがない時に飲めば1時間くらいで効いてくる。

→ほかの１時間くらいで効いてくる抗ヒスタミン薬は？

→アレロック１ｈ、ザイザル１ｈ（5㎎）、ジルテック１ｈ、ルパフィン１ｈ

グレープフルーツ（GFJ）で吸収阻害される

→ビラスチン血中濃度低下

ゾフルーザの作用機序を描いてみた

ゾフルーザ（パロキサビル）の作用機序を読んでもよくイメージが掴めないので自分なりに絵を描いてみることとした

＊＊＊＊＊＊＊＊作用機序＊＊＊＊＊＊＊＊

キャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を選択的に阻害することで宿主細胞由来のｍRNA前駆体を特異的に切断する。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

とはどういうことなのか？　メーカーのホームページを訪れてみたがいまいち分からない。カラーすぎて何が何なのかわからない。

こんな時は原点に立ち戻って、セントラルドグマから復習しよう。

この流れがセントラルドグマ。

で、ｍRNAが出来るのを阻害するのだから、転写を阻害するということですね。

では、転写をズームアップして見てみると、以下の図のようになる。

スプライシングにエンドヌクレアーゼが使われているようです。

ここを阻害するんですね。そして「キャップ依存性」とは最初に転写したときに５′位末端にキャップ構造を持つ７－メチルグアノシン、３′位末端にポリA構造（１５０個のアデニル酸）が結合されます。

スプライシングに利用されている５′位キャップを目印にして内部から切っていく酵素（＝エンドヌクレアーゼ）を阻害している。

だから結果的にウイルス由来ｍRNA合成が阻害される

絵を描くとおそらくこの機序だと思われる。

まだまだ誤っている箇所があったら教えてください。

今日のクリニカル・クエスチョン

症例
男性、50歳、ほかの疾患なし

【背景】
健康診断で血圧が高いことを指摘され、内科を受診。
内科で血圧測定の結果収縮期170ｍｍHg以上あり

処方
ニフェジピンCR20㎎　1錠
朝食後　４日分

【指導】
血圧低下による立ちくらみ、ふらつき生じる可能性あり→注意喚起
飲食物による相互作用あり→GFJの摂取避けてと指導

【考察、疑問など】
CQ1：なぜニフェジピンから開始したのか？
CQ2：なぜCCB（カルシウム拮抗薬）から開始したのか？
CQ３：アムロジピンじゃないとするのはどう考えるか？

①高血圧ガイドライン2014年第一選択薬
ARB／ACE-I、CCB、(少量）利尿薬

②日本でスタンダードに用いられているものはCCB
→利点：糖代謝、脂質代謝に影響を及ぼしにくい
→利点２：臓器保護作用あり

③CCBにおけるジヒドロピリジン系の課題は反射性頻脈
→長時間作用型のCCB緩徐に血圧を下げる作用で反射性頻脈軽減
→長時間
→アムロジピンorニフェジピン（12～24時間作用型）が適す

④収縮期170ｍｍHg以上と高い
→Ⅱ度高血圧にあてはまる

（ここから推測）

→アムロジピン5㎎はCCBにおける標準的な立ち位置（比較に用いられることが多い）
→アムロジピンには適する血圧じゃない？
→アムロジピンより降圧力強くて、反射性頻脈が少ないニフェジピンを選択？
→投与初期なので20㎎を選択（40㎎の規格もあり）

本日のクリニカル・クエスチョン

症例
【背景】
80歳、女性、心臓疾患あり、糖尿病なし
＜服薬歴＞
エリキュース2.5　1日2回　朝夕
ネキシウム10
メインテート2.5
ニコランジル５

【考察】
<CHAD2スコア>
２～３点
心機能低下による心原性脳梗塞発生を抑制するために（起こさないために）服薬。
＜OUTCOME及びクリニカル・クエスチョン＞
→①服薬よって死亡率は減少しますか？
→②80歳にDOACは必要ですか？
→③DOACによる出血リスクはどのくらいですか？
→④脳梗塞はどのくらい防ぐことが出来ますか？
→⑤抗不整脈薬が出ていないのは何故だと考えますか？

 ⇒⑤メインテート（ビソプロロール）をレートコントロールに用いている。心房細動におけるレートコントロール
～引用開始～https://www.jstage.jst.go.jp/article/jse/33/5/33_458/_pdf
β遮断薬には多くの種類があるが，これらのなかでレートコントロール療法に用いられることが多いのは，ビソプロロール，カルベジロール，メトプロロール，プロプラノロールである 9）．
特に，ビソプロロールとカルベジロールの使用頻度が高い．ビソプロロールとカルベジロールの薬理作用は，両極端である．ビソプロロールは心臓に対するβ遮断作用のみを有しているため “ピュアβ1遮断薬 ”，カルベジロールは心臓（β1）以外にもβ2やα受容体に対する作用、弱いながらもイオンチャネルに対する作用，さらには多くの付随的な作用を有するため “マルチβ遮断薬 ”と名付けると，両薬剤の違いを容易に理解することができる 9）．
両薬剤の使い分けのポイントは，レート抑制効果の程度である．ビソプロロールはカルベジロールと比較して，レート抑制効果が圧倒的に強い．

具体例を考えて考えてみました。

参考になれば幸いです。

エロビキシバット（グーフィス®）のインタビューフォームを読んでみた。

インタビューフォームはこちら。

http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/111890_23590A2F1021_1_1F

まずは構造式を確認

炭素数が多いので脂溶性が高そうだなぁ・・・と思って他の項目を見ると

水に溶けないし、分配係数が１を超えていますね。予想通り脂溶性が高いようです。

すると、肝代謝、胆汁排泄とか関係してくるんですかね？排泄の項目を確認。

次に、

構造式の丸の部分を見ると水和物ですね。

原薬自体は水に溶けないので溶けやすい形にしているということですかね

次は添加物。

承認審査資料の時も書きましたが、ヒプロメロース（フィルムコーティング剤＝胃溶性コーティング）なんですね。胃でコーティングが剥がれるのですね。大腸に届いて作用する腸溶性かと思っていました。

溶出性試験を見てみると、第２液（約pH=6.8）で試験している→腸でも溶けるか確認している？

次に、食事の影響を見てみると

なるほど、直接回腸上皮に存在するトランスポーターに作用するんですね。

だから薬効に血中濃度は関係してこないと。

そして胆汁酸を介して大腸蠕動運動を促進させるのですね。

＊＊＊＊＊追加＊＊＊＊h30.3.18

【食事の影響】
食事を摂取すると血中濃度が20～30％落ちる

【相互作用】
・ダビガトランと併用すると、エロビキシバットの血中濃度が上昇する。（P-gpの影響）
・Al含有製剤と併用すると、Al製剤の胆汁酸吸着作用によってエロビキシバットの作用が減弱する恐れがある。

 ＊＊＊＊＊＊＊

エロビキシバット（グーフィス®）の承認審査資料を読んでみた。

今日はグーフィスの併売MRさん２社とも同日にいらっしゃいました。

下剤とは聞いていたが中身を読んでいなかったので、この機会にメモとして記録を残しておく。

承認審査資料ななめよみ

＜用法用量＞

通常、成人にはエロビキシバットとして10㎎を1日１回食前に経口投与する。症状により適宜増減するが、最高投与量は1日15㎎とする。

＜製剤設計＞

製剤は１錠中に原薬5.13㎎（エロビキシバットとして5㎎）を含有するフィルムコーティング錠である。

素錠：結晶セルロース（賦形剤）、ヒプロメロース（結合剤）、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、軽質無水ケイ酸（賦形剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）

フィルムコーティング層：ヒプロメロース（フィルムコーティング剤＝胃溶性コーティング）、マクロゴール6000（滑沢剤）、酸化チタン（着色剤）、黄色三二酸化鉄（着色剤）、カルナウバロウ

＜作用機序＞

回腸末端部の上皮細胞に発現する胆汁酸トランスポーター（IBAT）を阻害して、胆汁酸再吸収を抑制することで、大腸管腔内に流入する胆汁酸量の増加。胆汁酸は１：大腸管腔に水分増大、２：消化管運動促進

＜国内第Ⅱ相試験＞　

Determining an optimal clinical dose of elobixibat, a novel inhibitor of the ileal bile acid transporter, in Japanese patients with chronic constip... - PubMed - NCBI

～薬学用語解説より引用～

第Ⅱ相試験とは・・・主に治験薬の安全性および有効性・用法・用量を調べるための試験。第Ⅲ相試験を実施する際の、安全性、用法（投与の仕方：投与回数、投与期間、投与間隔など）、用量（最も効果的な投与量）を設定する目的が多い。

【PECO】

P：20歳～75歳未満の慢性便秘患者n=163、

C：エロビキシバット5㎎群（43例）、10㎎群（39例）、15㎎群（41例）を1日1回14日間朝食前服用

E：プラセボ（40例）

O：投与期間第1週におけるSBM回数の観察期間第2週からの変化量（SMB＝下剤、浣腸または摘便なしに発現する排便（救済薬24時間以内の排便はSBMとしない））

無作為化二重盲検群間比較試験

脱落：9例（プラセボ１例、5㎎４例、10㎎1例、15㎎3例）

【結果】

SBM回数の変化量の最小二乗平均値の群間差

本薬5㎎：0.91（95%CI：-0.38～2.20）p=0.1629　→有意差なし

10㎎：3.00（1.36-4.64）p=0.0005　→有意差あり

15㎎：3.00（1.54-4.45）p=0.0001　→有意差あり

【副作用】

 承認審査資料より作成　（）：症例数

有意差が10㎎で出たことより、1日1回10㎎が決定したと考えられる。

＜第3相試験＞ 

～薬学用語解説より引用～

第III相・・・それまでに得られた有効性・安全性を大勢の患者によって確認する検証的試験

【PECO】

P：20歳以上の慢性便秘患者n=132、

E：エロビキシバット10㎎69例（1日1回朝食前14日間）

C：プラセボ63例

O：自発排便回数、2次アウトカム：自発排便までの時間、ブリストール便形状スケール

無作為二重盲検並行比較試験

多施設共同（16施設）

脱落：４名

～ここから追加～

２名（解析は67名→投与5日未満の中止2例は除外した）→観察期間第2週：投与期間第1週＝プラセボ63例vs69例：63例vs67例　これで解析している。

 ～ここまで追加～

【結果】

SBM回数の変化量の最小二乗平均値の群間差

10㎎：4.69（95%CI：3.45～5.93）→有意差あり

＜副作用＞

 承認審査資料より作成　（）：症例数

 ～ここから追加～

第Ⅲ相試験の論文を探しましたが、社内資料のようで公開はしていない様子。

～ここまで追加～

うーん、いろいろな下剤が出ているのにも関わらずプラセボとの比較で承認資料ですね。大腸運動促進を効果としてうたっているので、大腸刺激薬との比較しても良かったんじゃないですかね？

『Elobixibat』でＰｕｂｍｅｄ検索してみると１５件ヒット 

フルテキスト　に絞ると４件

メタアナリシスありました。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27287486

が、特に優れた薬剤はなかった模様。

今のところ、エロビキシバットを他の薬剤と比べて優先的に推す理由は見つからなかった。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊追加　h30.3.18＊＊＊＊＊

ネットワークメタ分析　PMID：27287486
P：ｎ＝9189　機能性便秘の人、21個のRCT
E/C：プルカロプリド、ルビプロストン、リナグリチド、テガセロド、エロビキシバット、ビサコジル、NaP、Velustrag
O：プライマリアウトカム：自発的排便　CSBM/週、セカンダリアウトカム：ベースラインからの変化　CSBM/週

【結果】
３CSBM/週　
デガセロド以外の薬剤でプラセボと比較して優れたが、各薬剤間での有意な差はなし

１CSBM/週
プラセボと比較して優れたが、各薬剤間での有意な差はなし　
（エロビキシバットはここに含まれている）

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

肝障害の人にアセトアミノフェンは使える？

ツイッターで挙げられていた

肝障害の人にアセトアミノフェンは投与できるのか？（PMID:26460177）より考える

www.ncbi.nlm.nih.gov

アセトアミノフェン（以下AA）は肝障害を起こす。

AAが肝障害を起こす仕組みはいったい何だろうか。

AAは主にグルクロン酸抱合されることによって水溶性になり、排泄される。一部はP450によってNAPQI（N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン）に代謝される。NAPQIは肝毒性が高いのです。このNAPQIが代謝されて解毒されるためにはグルタチオンが必要です。NAPQIが多く存在してグルタチオンが枯渇すると肝毒性は強く表れます。

そのグルタチオンが不足した時にAAによる肝毒性の時に解毒薬として用いられるのがアセチルシステインです。ほら「システイン」が含まれていますよね。グルタ「チオン」とアセチル「システイン」Sですよ。

AAの過剰摂取はGSH枯渇させて、肝組織にタンパク質結合するNAPQIの形成を促す。（PMID:23462933）

AA肝毒性におけるタンパク結合が起こるのには肝GSHの約70%枯渇が必要である。グルタチオンはNAPQIによる求電子攻撃からの組織保護作用がある。（PMID:4746329）

NAPQIは求電子攻撃性が高い。このことが肝毒性を高めている。

 ＜考察＞

もしかして、肝機能低下と肝グルタチオン量低下は関連してこない？

肝機能低下する→P450による作用も低下

↓

NAPQIの生成が低下

↓

肝毒性が強く表れない

↓

肝機能低下患者にもAAを投与すること可能？

↓

AAは肝疾患病因にも関わらず、安全に有効な第一選択なのか？

ここで、

「慢性的なAAの摂取はUGT1A6を誘導する」

→グルクロン酸抱合能が増加→NAPQIの生成割合が相対的に少ない？→肝毒性の割合が少ない？

ならば、

肝毒性：慢性的なAA摂取＜グルタチオン欠乏（不足）＝栄養不足　

とすると、

多様な肝疾患患者において肝臓グルタチオン濃度が可変的に減少していないことは、肝疾患患者に「AA投与＝肝毒性になる、肝障害になる」は崩れるだろう。

＜参考＞

PMID: 17963456
PMID： 3121344
PMID: 3732362
PMID: 3172971
PMID: 9625308
PMID: 11966508
PMID: 16252194
PMID: 17036398
PMID: 16404476
PMID: 17537264
PMID: 17706189
PMID: 18609067
PMID: 20398645

アルコールと肝毒性とAA

AAからNAPQIを産生する時に用いるP450はCYP2E1である。

ここから、薬物相互作用も考えることが出来る。

たとえば、イソニアジドは２E1を誘導することが知られているが、その誘導によってAAに肝毒性が有意に増加するかは調べられていない。