β遮断薬は禁忌だった？歴史と薬シリーズ

今日、心不全にβ遮断薬を使用することは稀ではない。

寧ろ積極的に使用してゆく。

そんな昔々、心不全にはβ遮断薬が禁忌だった時代があると大学の授業で聞いた。

え？それがメイン治療になるんなんて？？　一体何があったのだろうか・・・

それでは、タイムスリップ♪

遡る事60年前・・・日本では高度経済成長期に入る頃の事・・・

1960年代まで、心不全という病態は浮腫性疾患だ！と考えられていました。そのため浮腫み、つまり浮腫を取るのがメイン治療でした。具体的にいうと、ジギタリス製剤や利尿薬を使っていきます。

1975年に、Waagsteinらがβ遮断薬の心不全に対する有用性の論文を発表しました。（PMID:1191416）

PECOで見ていくと・・・

P：安静時頻脈のあるうっ血性心不全　N=7

E：β遮断薬＋ジギタリス＋利尿薬

C：ジギタリス＋利尿薬

O：身体作業能力の向上、心臓の大きさ

N数はとても少ないですが、当時は重大な報告だったと思われます。しかし、β遮断薬による陰性変力作用（心筋収縮力を減らす作用）変時作用（洞房結節に作用して心拍数を減らす作用）から使用は避けられていました。

1980年代に入ると、心不全の病態が血行動態が本体であると再認識がなされ、心機能を上げる治療になり強心薬を使うものの、長期生命予後を悪化させる可能性が出てきました。

1990年代になると、低下した心機能によって、神経体液異常が予後を悪化させているのだと明らかになります。それに先だって1987年にACE阻害薬であるエナラプリルを用いた試験が行われました。（PMID:2883575）（CONSENUS試験）

この影響から、1996年ACE阻害薬に上乗せをする形でβ遮断薬の試験が開始され、カルベジロールを用いた1999年 US-carvedilol （PMID:8614419）として報告されました。ACE阻害薬にカルベジロールを導入することで死亡率が約65%減少した（P<0.001）結果となっています。日本では、2004 年 MUCHA試験（PMID:14760332）という試験結果がカルベジロールの慢性心不全に対する適応承認（アーチスト®）として報告されています。

MUCHA試験＝日本（用量：5-20㎎）とUS-carvedilol＝欧米（用量：25-50㎎）で、人種差による用量の差がありました。果たしてカルベジロールを高用量にした方がいいのか、低用量にしてもいいのか決着が付いていませんでした。

そこでJ-CHF試験というものが行われました。

試験の目的：慢性心不全患者を対象として、β遮断薬カルベジロール３用量群の有効性、安全性の比較により至適用量を知り本治療法におけるテーラー・メイド治療を確立することを目的とした。

しかし、結果は論文化されず。こちらの臨床試験登録情報にも結果は記載されておりません。

https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&recptno=R000000665&language=J

用量について動態の目線で調べてみると、カルベジロールには代謝にCYP2D6が大きく関与している。その中でもCYP2D6＊10であります。欧米人はCYP2D6＊10IM（PMほどではないが、代謝活性が通常より劣っている）は大きく保有していないが、アジア人ではCYP2D6＊10 のIM保有者が高頻度(日本人38％，中国人 51％)に存在しています。つまり日本人は欧米人に比べてカルベジロールのCYP2D6＊10による代謝が遺伝的に劣っており、未代謝物が残りやすい傾向にある。（結果的に経口クリアランスが低下＝バイオアベイラビリティ（薬物の吸収指標）が増加している状態）特に日本人の心不全で経口クリアランスが低下傾向のようです。この様なことから、日本人は欧米人よりも低用量でカルベジロールの有効性が得られると考えることも出来そうです。（＝忍容性が低いため5-20㎎で承認された）