今日のクリニカル・クエスチョン

症例
男性、50歳、ほかの疾患なし

【背景】
健康診断で血圧が高いことを指摘され、内科を受診。
内科で血圧測定の結果収縮期170ｍｍHg以上あり

処方
ニフェジピンCR20㎎　1錠
朝食後　４日分

【指導】
血圧低下による立ちくらみ、ふらつき生じる可能性あり→注意喚起
飲食物による相互作用あり→GFJの摂取避けてと指導

【考察、疑問など】
CQ1：なぜニフェジピンから開始したのか？
CQ2：なぜCCB（カルシウム拮抗薬）から開始したのか？
CQ３：アムロジピンじゃないとするのはどう考えるか？

①高血圧ガイドライン2014年第一選択薬
ARB／ACE-I、CCB、(少量）利尿薬

②日本でスタンダードに用いられているものはCCB
→利点：糖代謝、脂質代謝に影響を及ぼしにくい
→利点２：臓器保護作用あり

③CCBにおけるジヒドロピリジン系の課題は反射性頻脈
→長時間作用型のCCB緩徐に血圧を下げる作用で反射性頻脈軽減
→長時間
→アムロジピンorニフェジピン（12～24時間作用型）が適す

④収縮期170ｍｍHg以上と高い
→Ⅱ度高血圧にあてはまる

（ここから推測）

→アムロジピン5㎎はCCBにおける標準的な立ち位置（比較に用いられることが多い）
→アムロジピンには適する血圧じゃない？
→アムロジピンより降圧力強くて、反射性頻脈が少ないニフェジピンを選択？
→投与初期なので20㎎を選択（40㎎の規格もあり）

本日のクリニカル・クエスチョン

症例
【背景】
80歳、女性、心臓疾患あり、糖尿病なし
＜服薬歴＞
エリキュース2.5　1日2回　朝夕
ネキシウム10
メインテート2.5
ニコランジル５

【考察】
<CHAD2スコア>
２～３点
心機能低下による心原性脳梗塞発生を抑制するために（起こさないために）服薬。
＜OUTCOME及びクリニカル・クエスチョン＞
→①服薬よって死亡率は減少しますか？
→②80歳にDOACは必要ですか？
→③DOACによる出血リスクはどのくらいですか？
→④脳梗塞はどのくらい防ぐことが出来ますか？
→⑤抗不整脈薬が出ていないのは何故だと考えますか？

 ⇒⑤メインテート（ビソプロロール）をレートコントロールに用いている。心房細動におけるレートコントロール
～引用開始～https://www.jstage.jst.go.jp/article/jse/33/5/33_458/_pdf
β遮断薬には多くの種類があるが，これらのなかでレートコントロール療法に用いられることが多いのは，ビソプロロール，カルベジロール，メトプロロール，プロプラノロールである 9）．
特に，ビソプロロールとカルベジロールの使用頻度が高い．ビソプロロールとカルベジロールの薬理作用は，両極端である．ビソプロロールは心臓に対するβ遮断作用のみを有しているため “ピュアβ1遮断薬 ”，カルベジロールは心臓（β1）以外にもβ2やα受容体に対する作用、弱いながらもイオンチャネルに対する作用，さらには多くの付随的な作用を有するため “マルチβ遮断薬 ”と名付けると，両薬剤の違いを容易に理解することができる 9）．
両薬剤の使い分けのポイントは，レート抑制効果の程度である．ビソプロロールはカルベジロールと比較して，レート抑制効果が圧倒的に強い．

具体例を考えて考えてみました。

参考になれば幸いです。

エロビキシバット（グーフィス®）のインタビューフォームを読んでみた。

インタビューフォームはこちら。

http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/111890_23590A2F1021_1_1F

まずは構造式を確認

炭素数が多いので脂溶性が高そうだなぁ・・・と思って他の項目を見ると

水に溶けないし、分配係数が１を超えていますね。予想通り脂溶性が高いようです。

すると、肝代謝、胆汁排泄とか関係してくるんですかね？排泄の項目を確認。

次に、

構造式の丸の部分を見ると水和物ですね。

原薬自体は水に溶けないので溶けやすい形にしているということですかね

次は添加物。

承認審査資料の時も書きましたが、ヒプロメロース（フィルムコーティング剤＝胃溶性コーティング）なんですね。胃でコーティングが剥がれるのですね。大腸に届いて作用する腸溶性かと思っていました。

溶出性試験を見てみると、第２液（約pH=6.8）で試験している→腸でも溶けるか確認している？

次に、食事の影響を見てみると

なるほど、直接回腸上皮に存在するトランスポーターに作用するんですね。

だから薬効に血中濃度は関係してこないと。

そして胆汁酸を介して大腸蠕動運動を促進させるのですね。

＊＊＊＊＊追加＊＊＊＊h30.3.18

【食事の影響】
食事を摂取すると血中濃度が20～30％落ちる

【相互作用】
・ダビガトランと併用すると、エロビキシバットの血中濃度が上昇する。（P-gpの影響）
・Al含有製剤と併用すると、Al製剤の胆汁酸吸着作用によってエロビキシバットの作用が減弱する恐れがある。

 ＊＊＊＊＊＊＊

エロビキシバット（グーフィス®）の承認審査資料を読んでみた。

今日はグーフィスの併売MRさん２社とも同日にいらっしゃいました。

下剤とは聞いていたが中身を読んでいなかったので、この機会にメモとして記録を残しておく。

承認審査資料ななめよみ

＜用法用量＞

通常、成人にはエロビキシバットとして10㎎を1日１回食前に経口投与する。症状により適宜増減するが、最高投与量は1日15㎎とする。

＜製剤設計＞

製剤は１錠中に原薬5.13㎎（エロビキシバットとして5㎎）を含有するフィルムコーティング錠である。

素錠：結晶セルロース（賦形剤）、ヒプロメロース（結合剤）、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、軽質無水ケイ酸（賦形剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）

フィルムコーティング層：ヒプロメロース（フィルムコーティング剤＝胃溶性コーティング）、マクロゴール6000（滑沢剤）、酸化チタン（着色剤）、黄色三二酸化鉄（着色剤）、カルナウバロウ

＜作用機序＞

回腸末端部の上皮細胞に発現する胆汁酸トランスポーター（IBAT）を阻害して、胆汁酸再吸収を抑制することで、大腸管腔内に流入する胆汁酸量の増加。胆汁酸は１：大腸管腔に水分増大、２：消化管運動促進

＜国内第Ⅱ相試験＞　

Determining an optimal clinical dose of elobixibat, a novel inhibitor of the ileal bile acid transporter, in Japanese patients with chronic constip... - PubMed - NCBI

～薬学用語解説より引用～

第Ⅱ相試験とは・・・主に治験薬の安全性および有効性・用法・用量を調べるための試験。第Ⅲ相試験を実施する際の、安全性、用法（投与の仕方：投与回数、投与期間、投与間隔など）、用量（最も効果的な投与量）を設定する目的が多い。

【PECO】

P：20歳～75歳未満の慢性便秘患者n=163、

C：エロビキシバット5㎎群（43例）、10㎎群（39例）、15㎎群（41例）を1日1回14日間朝食前服用

E：プラセボ（40例）

O：投与期間第1週におけるSBM回数の観察期間第2週からの変化量（SMB＝下剤、浣腸または摘便なしに発現する排便（救済薬24時間以内の排便はSBMとしない））

無作為化二重盲検群間比較試験

脱落：9例（プラセボ１例、5㎎４例、10㎎1例、15㎎3例）

【結果】

SBM回数の変化量の最小二乗平均値の群間差

本薬5㎎：0.91（95%CI：-0.38～2.20）p=0.1629　→有意差なし

10㎎：3.00（1.36-4.64）p=0.0005　→有意差あり

15㎎：3.00（1.54-4.45）p=0.0001　→有意差あり

【副作用】

 承認審査資料より作成　（）：症例数

有意差が10㎎で出たことより、1日1回10㎎が決定したと考えられる。

＜第3相試験＞ 

～薬学用語解説より引用～

第III相・・・それまでに得られた有効性・安全性を大勢の患者によって確認する検証的試験

【PECO】

P：20歳以上の慢性便秘患者n=132、

E：エロビキシバット10㎎69例（1日1回朝食前14日間）

C：プラセボ63例

O：自発排便回数、2次アウトカム：自発排便までの時間、ブリストール便形状スケール

無作為二重盲検並行比較試験

多施設共同（16施設）

脱落：４名

～ここから追加～

２名（解析は67名→投与5日未満の中止2例は除外した）→観察期間第2週：投与期間第1週＝プラセボ63例vs69例：63例vs67例　これで解析している。

 ～ここまで追加～

【結果】

SBM回数の変化量の最小二乗平均値の群間差

10㎎：4.69（95%CI：3.45～5.93）→有意差あり

＜副作用＞

 承認審査資料より作成　（）：症例数

 ～ここから追加～

第Ⅲ相試験の論文を探しましたが、社内資料のようで公開はしていない様子。

～ここまで追加～

うーん、いろいろな下剤が出ているのにも関わらずプラセボとの比較で承認資料ですね。大腸運動促進を効果としてうたっているので、大腸刺激薬との比較しても良かったんじゃないですかね？

『Elobixibat』でＰｕｂｍｅｄ検索してみると１５件ヒット 

フルテキスト　に絞ると４件

メタアナリシスありました。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27287486

が、特に優れた薬剤はなかった模様。

今のところ、エロビキシバットを他の薬剤と比べて優先的に推す理由は見つからなかった。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊追加　h30.3.18＊＊＊＊＊

ネットワークメタ分析　PMID：27287486
P：ｎ＝9189　機能性便秘の人、21個のRCT
E/C：プルカロプリド、ルビプロストン、リナグリチド、テガセロド、エロビキシバット、ビサコジル、NaP、Velustrag
O：プライマリアウトカム：自発的排便　CSBM/週、セカンダリアウトカム：ベースラインからの変化　CSBM/週

【結果】
３CSBM/週　
デガセロド以外の薬剤でプラセボと比較して優れたが、各薬剤間での有意な差はなし

１CSBM/週
プラセボと比較して優れたが、各薬剤間での有意な差はなし　
（エロビキシバットはここに含まれている）

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

肝障害の人にアセトアミノフェンは使える？

ツイッターで挙げられていた

肝障害の人にアセトアミノフェンは投与できるのか？（PMID:26460177）より考える

www.ncbi.nlm.nih.gov

アセトアミノフェン（以下AA）は肝障害を起こす。

AAが肝障害を起こす仕組みはいったい何だろうか。

AAは主にグルクロン酸抱合されることによって水溶性になり、排泄される。一部はP450によってNAPQI（N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン）に代謝される。NAPQIは肝毒性が高いのです。このNAPQIが代謝されて解毒されるためにはグルタチオンが必要です。NAPQIが多く存在してグルタチオンが枯渇すると肝毒性は強く表れます。

そのグルタチオンが不足した時にAAによる肝毒性の時に解毒薬として用いられるのがアセチルシステインです。ほら「システイン」が含まれていますよね。グルタ「チオン」とアセチル「システイン」Sですよ。

AAの過剰摂取はGSH枯渇させて、肝組織にタンパク質結合するNAPQIの形成を促す。（PMID:23462933）

AA肝毒性におけるタンパク結合が起こるのには肝GSHの約70%枯渇が必要である。グルタチオンはNAPQIによる求電子攻撃からの組織保護作用がある。（PMID:4746329）

NAPQIは求電子攻撃性が高い。このことが肝毒性を高めている。

 ＜考察＞

もしかして、肝機能低下と肝グルタチオン量低下は関連してこない？

肝機能低下する→P450による作用も低下

↓

NAPQIの生成が低下

↓

肝毒性が強く表れない

↓

肝機能低下患者にもAAを投与すること可能？

↓

AAは肝疾患病因にも関わらず、安全に有効な第一選択なのか？

ここで、

「慢性的なAAの摂取はUGT1A6を誘導する」

→グルクロン酸抱合能が増加→NAPQIの生成割合が相対的に少ない？→肝毒性の割合が少ない？

ならば、

肝毒性：慢性的なAA摂取＜グルタチオン欠乏（不足）＝栄養不足　

とすると、

多様な肝疾患患者において肝臓グルタチオン濃度が可変的に減少していないことは、肝疾患患者に「AA投与＝肝毒性になる、肝障害になる」は崩れるだろう。

＜参考＞

PMID: 17963456
PMID： 3121344
PMID: 3732362
PMID: 3172971
PMID: 9625308
PMID: 11966508
PMID: 16252194
PMID: 17036398
PMID: 16404476
PMID: 17537264
PMID: 17706189
PMID: 18609067
PMID: 20398645

アルコールと肝毒性とAA

AAからNAPQIを産生する時に用いるP450はCYP2E1である。

ここから、薬物相互作用も考えることが出来る。

たとえば、イソニアジドは２E1を誘導することが知られているが、その誘導によってAAに肝毒性が有意に増加するかは調べられていない。

痛風があるから、ビールじゃなくて日本酒とか焼酎ならいいですか

ビールはプリン体沢山入っているんでしょ？じゃあ焼酎とか飲めばいいよね？どーなんですか？

 そこで今回はこの論文を読んでみました。

www.ncbi.nlm.nih.gov

 PMID: 24440541

論文のPECO

P：724人（男性：78%）（平均年齢：54歳）の痛風患者

E：24時間以内に中等度（男性２ドリンク／日、女性１ドリンク／日）（28.35g）以上のアルコール摂取した時と

C：24時間以内に中等度以上のアルコールを摂取していない時

O：痛風発作が起こるか

症例対照研究（後ろ向き研究）：過去の細かい暴露状況がわからない→この結果だけで結論を決定しにくい。

デザイン：クロス・ケースコントロールスタディ（つまり飲酒した期間としてない期間を3ヶ月ごとに区切って入れ替えて介入している。）

【結果】

中等度のアルコール摂取と痛風発作の関係

男性：OR：1.41（95%CI：1.00-2.01）

女性：OR：1.06（95%CI：0.49-2.30）

プリン体とアルコール摂取と痛風発作の関係

プリン体≧850㎎＋アルコール＞2回　→　OR：4.17（2.95-5.89）

プリン体≪850㎎＋アルコール＞2回　→　OR：1.83（1.24-2.68）

考察：プリン体摂取量だけでなく、アルコール摂取量も痛風発作に関係している？

アルコール摂取を行うと①尿酸産生が上がる、②利尿作用にて尿濃縮、③尿酸排泄抑制が起こる。

 《参考》

https://www.e-healthnet.mhlw.go.jp/information/alcohol/a-01-012.html

アルコール含量について

ワイン：9.6g／ビール(500mL)：20g／ウイスキー(30mL)：9.6g／日本酒(180mL)：21.6g／焼酎(1合180mL)：36g

焼酎1合で中等度以上アルコール含量は超えていますね（今回の論文で考えると）

《参考》

www.kirin.co.jp

【結論】

ビールを飲むと確かに痛風発作が起こりますが、その代替案として焼酎や日本酒を代わりに沢山飲めば（痛風発作のためには）良いとは言いがたい。

そしてなにより、プリン体ゼロのビールの立場が危ういです。

今回の論文はAHEADMAP関東支部　抄読会2018年1回目　で扱った論文です。

aheadmap-kantou.hatenablog.com

インフルエンザ治療薬4種に違いはありますか？

今まさにインフルエンザが流行していますね。

私の店舗にも毎日インフルエンザの患者さんがいらっしゃいます。

さて今回はアブストしか読めませんでしたが、そんなタイムリーな論文を読んでみました。

www.ncbi.nlm.nih.gov

PMID: 29284320

＜インフルエンザA型に感染した日本の子供における４種の抗インフルエンザ薬の比較＞

P：４～１２歳の子供、日本、インフルエンザA型に罹患、n=123

E：

C：ペラミビル（注射）、オセルタミビル（経口）、ザナミビル（吸入）、ラナミビル（吸入）

O：インフルエンザウイルス力価に基づくウイルス排出までの時間

オープンラベル

ランダム化比較試験

【結果】

主要エンドポイント：ペラミビルVSオセルタミビル→ペラミビル治療群の方がウイルス排出時間が有意に短い（p＝0.0035）

ペラミビルVSザナミビル、ラニナミビル→有意差なし

１：発熱の解消までの時間　２：症状緩和までの時間→グループ間の有意差なし

※ペラミビル治療群は発熱や陽性ウイルスによる再発率が他の群と比べて小さい。

【感想】

アブストしか読めなかったのですが、主要エンドポイントでない「発熱解消までの時間と症状緩和までの時間」にグループ間で差が無かったことは、抗インフルエンザ薬による効果はインフルエンザ症状からの緩和を目的とした投与ではなく、あくまでもインフルエンザウイルスの増殖を抑える目的であるのだと改めて感じました。

薬剤の選択には患者の生活スタイルや性格、手技の難しさ（特に吸入薬）などで使い分けても症状緩和に差が無いことは、とても喜ばしいことではないだろうか？

拝読ありがとうございました。参考になれば幸いです。