お薬のこと

お薬に関するメモやクリニカル・クエスチョンを中心に載せていきます。皆様の学習のヒントになれば幸いです。

20200209 医療情報を拡大解釈しないための勉強会 新宿

医療情報を拡大解釈しないための勉強会
2020.2.9
新宿

 

医療情報を拡大解釈しないために出来ることは、ツッコミをすること。

<因果関係と前後関係>

薬を飲んだ⇒元気になった 

果たして本当に因果関係があるのか?
実は飲まなくても良くなってた可能性はないのか?
1つの報告や試験だけで判断は危うい。いくつかの試験や報告も併せて総合的に見ていくといいかもしれない
⇒これが論文でいうとシステマッティクレビューやメタアナリシスかもしれない
しかし、論文の集め方によっては偏りが生じるから注意が必要。

 

<真のアウトカムと代用のアウトカム>
広告などで示されている結果について、本当に知りたい事、重要なことは何か?
で、結局どうなったの?(ヒット数は多くても試合に勝ったのはどっちだ??)
いろいろな結果が提示された中で、重要なことを伝えられていないと、最終的な判断が出来ないよねと

 

<内的妥当性と外的妥当性>
自分の中で、内的⇒RCT、外的⇒コホートと捉えた。
限られた患者さんの中で出した結果(内的)を、目の前の患者さんに当てはめたらどうなの?(外的)
BMIがスゲーでかい患者さんを集めて痩せさせたらいい結果が出た→目の前のちょいポチャの人に痩せてもらっても同じ効果が得られる?
退役軍人(ムキムキのじいちゃん)に試験したら良い結果が出た→目の前のよぼよぼのおじいちゃんに使っても本当に大丈夫?

とか。
どこまで当てはめられるか、現実的なのか考えてみよう

ツッコミを覚えようと感じました。

 

これは論文の吟味も同じ。
ツッコミどころのポイントを見つけて考えてみる
これは繰り返し見ていかないとなかなか出来ないと感じました。

某薬剤師予備校の言葉を借りるなら「確かなことの繰り返し
まずは型をなぞって、自分の中で型を作ってからがstartなんだと感じました。

また突っ込んでいるときに患者さんに伝える方法は難しい。
ただ健康被害に及ばない程度、金銭的負担になりにくい、使ってもいいかもという
全てに対して否定する姿勢ではなく、許容できる範囲も自分の中で作っておくべきであると。

PMID:31815931 SGLT2阻害薬を使うとAKIは増えますか? SR&メタ分析

PMID:31815931 PLoS Med, 16 (12), e1002983 2019 Dec 9
SGLT2阻害薬を投与されている患者における急性腎障害と腎有害事象:システマッティクレビューとメタ分析

【論文のPECO】
P:2型DM N=180711 (96777のRCT(112件)と83934のコホート(5件))
E:SGLT-2阻害薬を使うのと
C:プラセボ 又は 他の経口血糖降下薬を比べると
O:AKIの有害事象は減りますか?
【結果】
(検索バイアス)PubMed、EMBASE、およびCochraneライブラリ
(評価者バイアス)2人が独立して評価。結果が異なる場合3人目が評価→バイアス無しと判断
(出版バイアス)ファンネルプロット左右対称→出版バイアス無しと判断
(異質性バイアス)??
RCTでは入院を必要とするAKIを36%減らせた。(OR:0.64 95%CI:0.53-0.78)
【背景】
SGLT-2阻害薬はeGFRの低下に伴い長期の腎機能を保護する事が報告されているが、急性期(AKI)が増えるかもしれない懸念があった。
そこでSGLT2I阻害薬で治療された患者で、AKIのリスク、量減少、および量の違いがあるかどうかの問題に対処するために、システマッティクレビューとメタ分析を実施した。
【コメント】
糖尿病患者でのSGLT-2阻害薬間でAKI発生の差は見られず、AKIを減らすことに繋がる可能性がある。
DAPA-HFの結果を受けて糖尿病疾患ではない心不全症例に対する適応を申請中であることから、糖尿病罹患以外を対象にした使用でもAKIのリスクなどを確認していきたい。

β遮断薬は禁忌だった?歴史と薬シリーズ

今日、心不全にβ遮断薬を使用することは稀ではない。

寧ろ積極的に使用してゆく。

 

そんな昔々、心不全にはβ遮断薬が禁忌だった時代があると大学の授業で聞いた。

え?それがメイン治療になるんなんて?? 一体何があったのだろうか・・・

 

それでは、タイムスリップ♪

 

遡る事60年前・・・日本では高度経済成長期に入る頃の事・・・

 

1960年代まで、心不全という病態は浮腫性疾患だ!と考えられていました。そのため浮腫み、つまり浮腫を取るのがメイン治療でした。具体的にいうと、ジギタリス製剤や利尿薬を使っていきます。

1975年に、Waagsteinらがβ遮断薬の心不全に対する有用性の論文を発表しました。(PMID:1191416)

PECOで見ていくと・・・

P:安静時頻脈のあるうっ血性心不全 N=7

E:β遮断薬+ジギタリス+利尿薬

C:ジギタリス+利尿薬

O:身体作業能力の向上、心臓の大きさ

N数はとても少ないですが、当時は重大な報告だったと思われます。しかし、β遮断薬による陰性変力作用(心筋収縮力を減らす作用)変時作用(洞房結節に作用して心拍数を減らす作用)から使用は避けられていました。

 

1980年代に入ると、心不全の病態が血行動態が本体であると再認識がなされ、心機能を上げる治療になり強心薬を使うものの、長期生命予後を悪化させる可能性が出てきました。

1990年代になると、低下した心機能によって、神経体液異常が予後を悪化させているのだと明らかになります。それに先だって1987年 にACE阻害薬であるエナラプリルを用いた試験が行われました。(PMID:2883575)(CONSENUS試験)

この影響から、1996年ACE阻害薬に上乗せをする形でβ遮断薬の試験が開始され、カルベジロールを用いた1999年 US-carvedilol (PMID:8614419)として報告されました。ACE阻害薬にカルベジロールを導入することで死亡率が約65%減少した(P<0.001)結果となっています。日本では、2004 年 MUCHA試験(PMID:14760332)という試験結果がカルベジロールの慢性心不全に対する適応承認(アーチスト®)として報告されています。

 

MUCHA試験=日本(用量:5-20㎎)とUS-carvedilol=欧米(用量:25-50㎎)で、人種差による用量の差がありました。果たしてカルベジロールを高用量にした方がいいのか、低用量にしてもいいのか決着が付いていませんでした。

そこでJ-CHF試験というものが行われました。

試験の目的:慢性心不全患者を対象として、β遮断薬カルベジロール3用量群の有効性、安全性の比較により至適用量を知り本治療法におけるテーラー・メイド治療を確立することを目的とした。

しかし、結果は論文化されず。こちらの臨床試験登録情報にも結果は記載されておりません。

https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&type=summary&recptno=R000000665&language=J

 

用量について動態の目線で調べてみると、カルベジロールには代謝にCYP2D6が大きく関与している。その中でもCYP2D6*10であります。欧米人はCYP2D6*10IM(PMほどではないが、代謝活性が通常より劣っている)は大きく保有していないが、アジア人ではCYP2D6*10 のIM保有者が高頻度(日本人38%,中国人 51%)に存在しています。つまり日本人は欧米人に比べてカルベジロールのCYP2D6*10による代謝が遺伝的に劣っており、未代謝物が残りやすい傾向にある。(結果的に経口クリアランスが低下=バイオアベイラビリティ(薬物の吸収指標)が増加している状態)特に日本人の心不全で経口クリアランスが低下傾向のようです。この様なことから、日本人は欧米人よりも低用量でカルベジロールの有効性が得られると考えることも出来そうです。(=忍容性が低いため5-20㎎で承認された)

 

その後カルベジロールだけでなく、メトプロロール(PMID:10376614 MERT-HF試験)やビソプロロール(PMID:10023943 CIBIS-2試験)でも心不全に対する有用性の報告がなされてきました。

画像


当初は禁忌だったのに、研究が重ねられ新たな知見が得られるとことで主要な治療にまで世界が変わるのですね。日々の研究と科学、医学の進歩はめざましいです。きっと昨日の常識は今日の非常識かもしれませんね。

 

先日の記事をちょっと変えてまとめてみました。

http://nitro89314.hatenablog.com/entry/2019/12/22/232011

 

参考資料

循環制御 第3巻 第2号(2014) 177-181

PMID:1191416 Br Heart J, 37 (10), 1022-36 Oct 1975

PMID:2883575(CONSENUS試験)N Engl J Med, 316 (23), 1429-35 1987 Jun 4

PMID:8614419(US-carvedilol 試験)N Engl J Med, 334 (21), 1349-55 1996 May 23

PMID:14760332(MUCHA試験)Am Heart J, 147 (2), 324-30

日本心不全学会 News Letter Vol.9 No1 (2005) J-CHFについて 岡本洋ら

Jpn. J. Pharm. Health Care Sci.総 説 35(5) 301 ― 315 (2009)

PMID:10376614(MERT-HF試験)Lancet, 353 (9169), 2001-7 1999 Jun 12

PMID:10023943(CIBIS-II試験)Lancet, 353 (9146), 9-13 1999 Jan 2

薬物乱用の歴史を辿ってみた 

日本ではアルコール以外の薬物が乱用された歴史はほとんどないらしい。

主に臨床的な問題の乱用者が出てくるのは第二次世界大戦中~後が多いとの報告あり。

 

この理由には、

第二次世界大戦(太平洋戦争≒大東亜戦争)が要因にありそう。

戦時中による隊員の気分の落ち込み、落胆、疲弊の回復にメタンフェタミンヒロポン)を使ってなんとか戦う気力を!!

戦後は、敗戦による気分の落ち込みなどを回復させるためにメタンフェタミンを使用していくようになっていました。はだしのゲンでも描かれているところですね。

これにより覚せい剤乱用から始まりました。

 

その後は、日本が復興期を終え産業社会化に入った(1964年東京オリンピック開催。 東海道新幹線開通。)1956年前後に覚醒剤乱用が次第に減少。

→第一次覚醒剤乱用期。

 

覚醒剤が下火になりだした1957~1958年頃から入れ替わるように、ヘロインをはじめとした麻薬乱用者が増えてきました。

 

しかし、1963年最高刑を無期懲役まで引き上げの改正などの対策を経て、1963年をピークにヘロイン乱用者は激減しました。

これは1965年前後には日本が高度成長期に入った事などが要因とされているようです。

 

 

そして、1975年頃から第二次覚醒剤乱用期、1995年から第三次覚醒剤乱用期。1998年頃からマジックマッシュルームなどの違法薬物の流行

 

つまり、日本では太平洋戦争がきっかけで薬物乱用が始まり戦後復興の兆しが見えた辺りに覚醒剤乱用が下火、高度成長期計画が出てくる辺りで法整備や環境変化によって麻薬乱用の下火が生じたようです。

一国の経済的状況と薬物乱用状況は近いのかもしれません。

f:id:nitrotake8:20200104000536p:plain

 

と、すると

最近の出来事として、リーマンショックと脱法ハーブ流行が重なるのでしょうか?

リーマン・ショックは、2008年9月15日」

「脱法ハーブは、日本では2009年ごろから同様の製品が見つかっています」

「lehman brother Tetrahydrocannabinol NCBI」で検索しましたが、

この考察に関連した論文は見つかりませんでした。

時期が重なっているだけなので、報告を含めた論文は無いのかもしれません。

 

 以上です。

【参考】

日本における依存性薬物乱用の動向 加藤 正明 臨床薬理 1974年5巻2号 100-103 DOI https://doi.org/10.3999/jscpt.5.100

神奈川県衛生研究所

http://www.eiken.pref.kanagawa.jp/005_databox/0504_jouhou/0601_eiken_news/files/eiken_news152.htm

 

#読めよ薬剤師2019  今年読んだ本のベスト3

立てよ薬剤師企画にのり遅れました。

https://twitter.com/ph_lelouch/status/1209054347801161729

 

ですが、今年発売した本があまりなかったので、

今年買った本を紹介していきます!

まずは、

【あせとせっけん】

 

あせとせっけん(1) (モーニングコミックス)

あせとせっけん(1) (モーニングコミックス)

 

 

これは汗に対してトラウマを抱えている女性とその汗(というかにおい)に対してフェチを感じている男性の物語です。

自分の変態をどう生かすのか? 勉強になりました

 

【最高の戦略教科書孫子

 

最高の戦略教科書 孫子

最高の戦略教科書 孫子

 

 

 

マンガ 最高の戦略教科書 孫子

マンガ 最高の戦略教科書 孫子

 

 

今年、2つ失敗をしました。

①医師へのトラマドールとメトクロプラミド併用における薬剤性パーキンソニズムの懸念。 

懸念に対して、長期でメトクロプラミド併用は上記のリスクがある為に、長期使用は適さないと考えました。勿論医師も知っているだろうが、どういった面を診て長期併用(傍から見てしまうと漫然投与)をなされているのか?

どう使い分けをされているのか?まずは医師に聴いてみたのですが、私の話し方や伝えかた、方法が医師が嫌悪感などを抱き、管理薬剤師を通して、クレームを頂いてしまった。

完全にコミュニケーション不足でした。

②日本薬学教育学会に出て発表をしたい!!

と思い上司に打診をしたが、叶いませんでした。 これは完全に私の根回し不足です。

どういった準備が必要で、どういった目的があって、どう段階を踏んで上司に打診をしなければいけないのか計算不足でした。

 

こういった点に対して、「やりたいと思った」「エビデンスで殴る」ではなく、戦略的に行動をしていかなければならないと学んだ本です。

それに孫子の本ってかっこいいじゃないですか!!

 

【マクギーのフィジカル診断学

 

マクギーのフィジカル診断学 原著第4版

マクギーのフィジカル診断学 原著第4版

  • 作者:Steven McGee
  • 出版社/メーカー: 診断と治療社
  • 発売日: 2019/05/18
  • メディア: 単行本
 

 

こちらは、臨床推論を学んでいく中で自分でネットで資料を集めたり、岸田先生の本で学んでいく中で資料の限界がありました。

その中で、様々な本で参考文献にされていた、こちらの本を購入。

感度や特異度、尤度比ももちろん大事だけれど、これをどう使うのか?

医師とは違う視点で、薬剤師としてでも医療を施す一人として共通言語としてどこを見ていけばいいのか学んだ本です。

OTCのアセスメント、副作用のアセスメントの時に情報提供を行うとき、どこの情報があったらいいのか?少し先回りして考えていけたらいいなと思っています。

 

以上です。

2019年もありがとうございました。

カルベジロールのまとめ。CQ1.何故カルベジロールは漸増療法をするの? CQ2.何故慢性心不全の場合は、分2なの?

Q。何故カルベジロールは漸増療法をするのか?


A。
元々心不全にβ遮断薬は禁忌だった。(PMID:5936664) 

古来より収縮力が下がった病態=心不全に対して、ジギタリスやPDE阻害薬を使用していました。
しかし、ACE阻害薬を用いた、CONSENUS 1987(PMID:2883575)やSOLVD 1991()による報告によって、ACE阻害薬が標準的と変化。
また、1975年以降のWaagsteinによる心不全に対するβ遮断薬のポジティブな報告もあった背景により、1993年頃からβ遮断薬の研究をするように。

 

血漿中のノルアドレナリンが高いと心機能に好ましくない。そこで交感神経の活性化は心不全の進行に関係していると仮説を立てた。
その(ノルアドレナリンの)作用を抑制することで、心不全の進行の妨げになる可能性があると考えた。(引用:US-Carvedilol 1996 より)

 

その結果、US-Carvedilol 1996(PMID:8614419)で、カルベジロールは心不全治療で(その当時既に)標準的となっていたACE阻害薬に上乗せすることで、死亡率が65%(P<0.001)に下がった報告がなされた。
更に、MERT-HF(PMID:10376614)のメトプロロールやCIBIS-2 1999(PMID:1002394)のビソプロロールで、慢性心不全に対する死亡率減少などのポジティブ報告がなされた。

 

日本では、日本人を対象とした臨床試験(MUCHA 試験(PMID:14760332))により有用性が認められて、本邦で初めて慢性心不全の適応を取得しました。(アーチストIFより)またMUCHA 試験の結果にて、用量設定は「5~20mg/日」と定められた。
欧米(推奨量50~100mg/日)よりはるかに少量であるのが注意。

低用量(1 回 1.25mg、1 日 2 回)から投与を開始し、継続投与することで慢性心不全の進展を抑制し、心不全悪化による入院を減少させた。


しかし、MUCHA試験で5㎎/日VS20㎎/日で効果に差は無かった

→低用量の方がいいのか?高用量の方がいいのか?決着つかず
→J-CHF試験 (当時の問題点)①β遮断薬の導入は入院での投与が原則。②漸増が一般的。③用法用量は施設、個人によって異なる あったため
2.5㎎/日、5㎎/日、20㎎/日 の3群に分けて試験をした。しかし、この結果は公表されていない。
https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&recptno=R000000665&type=summary&language=J

 

<J-CHF試験>
【論文のPECO】
P:慢性心不全 NYHA心機能分類がII度またはIII度,かつEFが40%以下の患者
E:2.5㎎/日のカルベジロール N=118
C:5㎎/日(N=116)、20㎎/日(N=118)のカルベジロール
O:主要アウトカム評価項目:全死亡または全心血管系の原因による入院(複合エンドポイント)
【結果】
2,5mg/day→27/118 5mg/day→22/116 20mg/day→25/118
vs5mg/day HR:0.86(95%CI:0,491 to 1.514) P=0.606
vs20mg/day HR:1.00(95%CI:0.583 to 1.731) P=0.990

論文は発表されていないので参考程度で。

https://www.ebm-library.jp/circ/doc_html/aha2009/J-CHF.html

 

<US-Carvedilol 1996(PMID:8614419)>
【論文のPECO】
P:少なくとも3か月間心不全の症状があり、駆出率が0.35以下 N=1094
E:カルベジロール N=696→軽症心不全群、中等度心不全群、重症心不全群、用量設定群に運動耐容能力で割り付け。
6.25㎎(分2)→12.5㎎/日→(2w後)50mg/日(試験start)→100㎎/日(まで増量)
C:プラセボ N=398 6.25㎎(分2)→12.5㎎/日→(2w後)プラセボ(試験start)
(用量設定群:①プラセボ②12.5mg/日③25mg/日④50mg/日 の4群に割り付け)
O:死亡率

 

Q.何故慢性心不全の場合は、分2なのか?

 

US-Carvedilol HF 1996(分2)→MUCHA試験(分2)→J-CHF試験(分2)
だからだと考えられる。
また先行研究などでも1日2回のカルベジロールで試験されているので、そういうものだと思うしかないのかも。 

1日2回の別の理由をご存じであれば教えてください。