お薬のこと

お薬に関するメモやクリニカル・クエスチョンを中心に載せていきます。皆様の学習のヒントになれば幸いです。

エロビキシバット(グーフィス®)の承認審査資料を読んでみた。

今日はグーフィスの併売MRさん2社とも同日にいらっしゃいました。

下剤とは聞いていたが中身を読んでいなかったので、この機会にメモとして記録を残しておく。

 

承認審査資料ななめよみ

 

<用法用量>

通常、成人にはエロビキシバットとして10㎎を1日1回食前に経口投与する。症状により適宜増減するが、最高投与量は1日15㎎とする。

 

<製剤設計>

製剤は1錠中に原薬5.13㎎(エロビキシバットとして5㎎)を含有するフィルムコーティング錠である。

素錠:結晶セルロース(賦形剤)、ヒプロメロース(結合剤)、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤)、軽質無水ケイ酸(賦形剤)、ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)

フィルムコーティング層:ヒプロメロース(フィルムコーティング剤=胃溶性コーティング)、マクロゴール6000(滑沢剤)、酸化チタン(着色剤)、黄色三二酸化鉄(着色剤)、カルナウバロウ

f:id:nitrotake8:20180208233206p:plain

<作用機序>

回腸末端部の上皮細胞に発現する胆汁酸トランスポーター(IBAT)を阻害して、胆汁酸再吸収を抑制することで、大腸管腔内に流入する胆汁酸量の増加。胆汁酸は1:大腸管腔に水分増大、2:消化管運動促進

<国内第Ⅱ相試験> 

Determining an optimal clinical dose of elobixibat, a novel inhibitor of the ileal bile acid transporter, in Japanese patients with chronic constip... - PubMed - NCBI

~薬学用語解説より引用~

第Ⅱ相試験とは・・・主に治験薬の安全性および有効性・用法・用量を調べるための試験。第Ⅲ相試験を実施する際の、安全性、用法(投与の仕方:投与回数、投与期間、投与間隔など)、用量(最も効果的な投与量)を設定する目的が多い。

【PECO】

P:20歳~75歳未満の慢性便秘患者n=163、

C:エロビキシバット5㎎群(43例)、10㎎群(39例)、15㎎群(41例)を1日1回14日間朝食前服用

E:プラセボ(40例)

O:投与期間第1週におけるSBM回数の観察期間第2週からの変化量(SMB=下剤、浣腸または摘便なしに発現する排便(救済薬24時間以内の排便はSBMとしない))

無作為化二重盲検群間比較試験

脱落:9例(プラセボ1例、5㎎4例、10㎎1例、15㎎3例)

【結果】

SBM回数の変化量の最小二乗平均値の群間差

本薬5㎎:0.91(95%CI:-0.38~2.20)p=0.1629 →有意差なし

10㎎:3.00(1.36-4.64)p=0.0005 →有意差あり

15㎎:3.00(1.54-4.45)p=0.0001 →有意差あり

【副作用】

f:id:nitrotake8:20180208233037p:plain

f:id:nitrotake8:20180208233108p:plain
 承認審査資料より作成 ():症例数

有意差が10㎎で出たことより、1日1回10㎎が決定したと考えられる。


<第3相試験> 

~薬学用語解説より引用~

第III相・・・それまでに得られた有効性・安全性を大勢の患者によって確認する検証的試験

【PECO】

P:20歳以上の慢性便秘患者n=132、

E:エロビキシバット10㎎69例(1日1回朝食前14日間)

C:プラセボ63例

O:自発排便回数、2次アウトカム:自発排便までの時間、ブリストール便形状スケール

無作為二重盲検並行比較試験

多施設共同(16施設)

脱落:4名

~ここから追加~

2名(解析は67名→投与5日未満の中止2例は除外した)→観察期間第2週:投与期間第1週=プラセボ63例vs69例:63例vs67例 これで解析している。

 ~ここまで追加~

【結果】

SBM回数の変化量の最小二乗平均値の群間差

10㎎:4.69(95%CI:3.45~5.93)→有意差あり

<副作用>

f:id:nitrotake8:20180208233140p:plain
 承認審査資料より作成 ():症例数

 ~ここから追加~

第Ⅲ相試験の論文を探しましたが、社内資料のようで公開はしていない様子。

~ここまで追加~

 

うーん、いろいろな下剤が出ているのにも関わらずプラセボとの比較で承認資料ですね。大腸運動促進を効果としてうたっているので、大腸刺激薬との比較しても良かったんじゃないですかね?

『Elobixibat』でPubmed検索してみると15件ヒット 

f:id:nitrotake8:20180208234900p:plain

 

フルテキスト に絞ると4件

f:id:nitrotake8:20180208235134p:plain

メタアナリシスありました。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27287486

が、特に優れた薬剤はなかった模様。

今のところ、エロビキシバットを他の薬剤と比べて優先的に推す理由は見つからなかった。

 

***********追加 h30.3.18*****

ネットワークメタ分析 PMID:27287486
P:n=9189 機能性便秘の人、21個のRCT
E/C:プルカロプリド、ルビプロストン、リナグリチド、テガセロド、エロビキシバット、ビサコジル、NaP、Velustrag
O:プライマリアウトカム:自発的排便 CSBM/週、セカンダリアウトカム:ベースラインからの変化 CSBM/週

【結果】
3CSBM/週 
デガセロド以外の薬剤でプラセボと比較して優れたが、各薬剤間での有意な差はなし

1CSBM/週
プラセボと比較して優れたが、各薬剤間での有意な差はなし 
(エロビキシバットはここに含まれている)

*********************

 

肝障害の人にアセトアミノフェンは使える?

ツイッターで挙げられていた

肝障害の人にアセトアミノフェンは投与できるのか?(PMID:26460177)より考える

www.ncbi.nlm.nih.gov

 

アセトアミノフェン(以下AA)は肝障害を起こす。

AAが肝障害を起こす仕組みはいったい何だろうか。

 

AAは主にグルクロン酸抱合されることによって水溶性になり、排泄される。一部はP450によってNAPQI(N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン)に代謝される。NAPQIは肝毒性が高いのです。このNAPQIが代謝されて解毒されるためにはグルタチオンが必要です。NAPQIが多く存在してグルタチオンが枯渇すると肝毒性は強く表れます。

そのグルタチオンが不足した時にAAによる肝毒性の時に解毒薬として用いられるのがアセチルシステインです。ほら「システイン」が含まれていますよね。グルタ「チオン」とアセチル「システイン」Sですよ。

 

f:id:nitrotake8:20180204010320p:plain

 

AAの過剰摂取はGSH枯渇させて、肝組織にタンパク質結合するNAPQIの形成を促す。(PMID:23462933)

AA肝毒性におけるタンパク結合が起こるのには肝GSHの約70%枯渇が必要である。グルタチオンはNAPQIによる求電子攻撃からの組織保護作用がある。(PMID:4746329)

 

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NAPQIは求電子攻撃性が高い。このことが肝毒性を高めている。

 

 <考察>

もしかして、肝機能低下と肝グルタチオン量低下は関連してこない?

肝機能低下する→P450による作用も低下

NAPQIの生成が低下

肝毒性が強く表れない

肝機能低下患者にもAAを投与すること可能?

AAは肝疾患病因にも関わらず、安全に有効な第一選択なのか?

ここで、

「慢性的なAAの摂取はUGT1A6を誘導する」

→グルクロン酸抱合能が増加→NAPQIの生成割合が相対的に少ない?→肝毒性の割合が少ない?

ならば、

肝毒性:慢性的なAA摂取<グルタチオン欠乏(不足)=栄養不足 

とすると、

多様な肝疾患患者において肝臓グルタチオン濃度が可変的に減少していないことは、肝疾患患者に「AA投与=肝毒性になる、肝障害になる」は崩れるだろう。

<参考>

PMID: 17963456
PMID: 3121344
PMID: 3732362
PMID: 3172971
PMID: 9625308
PMID: 11966508
PMID: 16252194
PMID: 17036398
PMID: 16404476
PMID: 17537264
PMID: 17706189
PMID: 18609067
PMID: 20398645

アルコールと肝毒性とAA

f:id:nitrotake8:20180204131639p:plain

AAからNAPQIを産生する時に用いるP450はCYP2E1である。

ここから、薬物相互作用も考えることが出来る。

たとえば、イソニアジドは2E1を誘導することが知られているが、その誘導によってAAに肝毒性が有意に増加するかは調べられていない。

 

痛風があるから、ビールじゃなくて日本酒とか焼酎ならいいですか

ビールはプリン体沢山入っているんでしょ?じゃあ焼酎とか飲めばいいよね?どーなんですか?

 そこで今回はこの論文を読んでみました。

www.ncbi.nlm.nih.gov

 PMID: 24440541

 

論文のPECO

P:724人(男性:78%)(平均年齢:54歳)の痛風患者

E:24時間以内に中等度(男性2ドリンク/日、女性1ドリンク/日)(28.35g)以上のアルコール摂取した時と

C:24時間以内に中等度以上のアルコールを摂取していない時

O:痛風発作が起こるか

 

症例対照研究(後ろ向き研究):過去の細かい暴露状況がわからない→この結果だけで結論を決定しにくい。

デザイン:クロス・ケースコントロールスタディ(つまり飲酒した期間としてない期間を3ヶ月ごとに区切って入れ替えて介入している。)

 

【結果】

中等度のアルコール摂取と痛風発作の関係

男性:OR:1.41(95%CI:1.00-2.01)

女性:OR:1.06(95%CI:0.49-2.30)

 

プリン体とアルコール摂取と痛風発作の関係

プリン体≧850㎎+アルコール>2回 → OR:4.17(2.95-5.89)

プリン体≪850㎎+アルコール>2回 → OR:1.83(1.24-2.68)

 

考察:プリン体摂取量だけでなく、アルコール摂取量も痛風発作に関係している?

アルコール摂取を行うと①尿酸産生が上がる、②利尿作用にて尿濃縮、③尿酸排泄抑制が起こる。

 《参考》

https://www.e-healthnet.mhlw.go.jp/information/alcohol/a-01-012.html

アルコール含量について

ワイン:9.6g/ビール(500mL):20g/ウイスキー(30mL):9.6g/日本酒(180mL):21.6g/焼酎(1合180mL):36g

焼酎1合で中等度以上アルコール含量は超えていますね(今回の論文で考えると)

f:id:nitrotake8:20180128004154p:plain

《参考》

www.kirin.co.jp

 

【結論】

ビールを飲むと確かに痛風発作が起こりますが、その代替案として焼酎や日本酒を代わりに沢山飲めば(痛風発作のためには)良いとは言いがたい。

そしてなにより、プリン体ゼロのビールの立場が危ういです。

 

今回の論文はAHEADMAP関東支部 抄読会2018年1回目 で扱った論文です。

aheadmap-kantou.hatenablog.com

インフルエンザ治療薬4種に違いはありますか?

今まさにインフルエンザが流行していますね。

私の店舗にも毎日インフルエンザの患者さんがいらっしゃいます。

さて今回はアブストしか読めませんでしたが、そんなタイムリーな論文を読んでみました。

www.ncbi.nlm.nih.gov

PMID: 29284320

 

<インフルエンザA型に感染した日本の子供における4種の抗インフルエンザ薬の比較>

P:4~12歳の子供、日本、インフルエンザA型に罹患、n=123

E:

C:ペラミビル(注射)、オセルタミビル(経口)、ザナミビル(吸入)、ラナミビル(吸入)

O:インフルエンザウイルス力価に基づくウイルス排出までの時間

 

オープンラベル

ランダム化比較試験

 

【結果】

主要エンドポイント:ペラミビルVSオセルタミビル→ペラミビル治療群の方がウイルス排出時間が有意に短い(p=0.0035)

ペラミビルVSザナミビル、ラニナミビル→有意差なし

 

1:発熱の解消までの時間 2:症状緩和までの時間→グループ間の有意差なし

※ペラミビル治療群は発熱や陽性ウイルスによる再発率が他の群と比べて小さい。

 

【感想】

アブストしか読めなかったのですが、主要エンドポイントでない「発熱解消までの時間と症状緩和までの時間」にグループ間で差が無かったことは、抗インフルエンザ薬による効果はインフルエンザ症状からの緩和を目的とした投与ではなく、あくまでもインフルエンザウイルスの増殖を抑える目的であるのだと改めて感じました。

薬剤の選択には患者の生活スタイルや性格、手技の難しさ(特に吸入薬)などで使い分けても症状緩和に差が無いことは、とても喜ばしいことではないだろうか?

 

拝読ありがとうございました。参考になれば幸いです。

今週のクリニカル・クエスチョン

今週のクリニカル・クエスチョン

 

1:抗凝固薬の投与指標に使われる、CHADS2スコア1点の患者にDOACは本当に必要ですか?

2:CHADS2スコアが0~1(低い)ときにはどのDOACが良いですか?

3:胃カメラで潰瘍など所見が無いが、胸やけ症状が続く人にはH2ブロッカーPPIのどちらがいいですか?

4:バクタ配合錠はプレドニゾロンをどの位使用している人に使いますか?

メトトキサートに葉酸を補充するのは有効ですか?

そもそもMTXに葉酸を補充することは有効なんですかね?

 

MTXに対する葉酸またはフォリン酸の補充に対する系統レビュー(安全性と有効性について)

PMID:18945303

Effect of folic or folinic acid supplementation on methotrexate-associated safety and efficacy in inflammatory disease: a systematic review. - PubMed - NCBI

P:関節リウマチに罹患している19~78歳n=648

E:プラセボ257人

E:葉酸(198人)、フォリン酸(193人)

O:明確でない(肝臓、粘膜皮膚、血液)

研究デザイン:RCT

6つのRCTを分析した系統レビュー

データベース:コクランとMEDLINEとEMBACE(1990年~2007年の登録内容)

葉酸の用量:1日あたり1mg〜5mg(週に5〜7日)および1週間に1mg〜5mgの範囲

結果

肝障害:全体ARR-0.467(95%CI -0.358~-0.248)

葉酸補充群ARR-0.309(95%CI -0.512〜-0.105)、フォリン酸補充群ARR -0.389(95%CI -0.568~-0.209)

血液学的副作用:調査された集団におけるこれらの事象の発生率が低いため、正確に評価することができなかった。

結論 

メトトレキサート投与における葉酸投与は肝副作用を減少させた。

感想

このレビューにおいて葉酸の投与量が低用量でMTXによる肝副作用が減少できて有効と考えられる。1980年代後半の報告では20㎎(注1)や45㎎(注2)と高用量を使用していた時はMTXの治療効果までも減弱させてしまうという結果が出ていたことから葉酸補充の投与量を模索していたと考えられる。これらの結果が低用量摂取によってMTXの効果を減らすことなく副作用を減らすことが出来たことは費用対効果としても優れているのではないだろうか。

注1:PMID:3050087

Concurrent use of folinic acid and methotrexate in rheumatoid arthritis. - PubMed - NCBI

注2:PMID:3260783

The effects of leucovorin (folinic acid) on methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. - PubMed - NCBI

 

関連記事

nitro89314.hatenablog.com

関節リウマチの時の葉酸について

関節リウマチの治療でメトトレキサートを使う場合に葉酸(フォリアミン®)を使いますよね。なんであの間隔を開けないといけないんでしょうか?

葉酸の作用を振り返りながらガイドラインを読み、まとめてみました。

葉酸

5mg/週以下をメトトレキサート(以降MTX)最終投与後24~48時間後に投与する。通常フォリアミン®を使用。重篤な副作用発現時には活性型葉酸製剤ロイコボリン®を投与する(ロイコボリン®レスキューという)

ロイコボリン®の投与について

症状を伴う血球減少のような重篤な副作用発現時は、ただちにMTXを中止してロイコボリン®を投与。

  • ロイコボリン®錠10mgを6時間ごとに経口投与
  • ロイコボリン®注6~12mgを6時間ごとに筋注、静注

※ロイコボリン®の1日投与量はMTX投与量の3倍程度を目安とする。

葉酸(フォリアミン®)

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ジヒドロ葉酸

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テトラヒドロ葉酸

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ロイコボリン®

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f:id:nitrotake8:20180114171958p:plain

<クリニカル・クエスチョン>

葉酸投与はなぜMTX投与24~48時間後なのか?

 

A.MTX投与後の半減期の分布相以内の時間で投与すると効果が減弱した症例あり

→このことからMTX投与後2~3時間以内に葉酸を投与するとMTXの効果が減弱するといえる。

半減期について】 リウマトレックスのインタビューフォームよりp23

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ただ葉酸製剤とMTXとの投与間隔についての明確な結論はでていない。

メトトレキサート診療ガイドラインP49

【引用論文】

PMID:3260783

www.ncbi.nlm.nih.gov

関節リウマチ患者7人、無作為、MTX10㎎、フォリン酸15㎎/回×3回、MTXによる悪心が減少、関節リウマチ症状悪化(7人全員)

f:id:nitrotake8:20180114172058p:plain

PMID:768158

www.ncbi.nlm.nih.gov

2重盲検、プラセボ対照、

P:関節リウマチ患者27人

E:プラセボ群:14人

C:フォリン酸投与群:13人

O:関節リウマチ症状の変化

結果:E群:統計学的に有意に悪化、C群:著しく悪化